甲亢患者131I治療后血脂、血糖、尿素氮、肌酐變化的臨床分析

牟琦, 陶志嵩,劉加成, 馮雪鳳

(1.東南大學附屬中大醫院 核醫學科, 東南大學江蘇省分子影像與功能影像重點實驗室,東南大學 醫學院,江蘇 南京 210009; 2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 核醫學科,江蘇 南京 210008)

格雷夫斯甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱甲亢)是一種持續合成和分泌過多甲狀腺激素引起的自身免疫性疾病[1-2]。甲狀腺激素廣泛影響物質的合成代謝和分解代謝,分泌過量時促進分解代謝的作用更明顯。甲亢的治療方法主要包括131I、藥物和手術[1,3],藥物治療成功率僅50%,治療持續時間長,不良反應發生率高,復發比例高;手術療效確切,但為有創性操作;131I 治療相比其他2種治療方法具有療效好、不良反應少、起效迅速的優勢。口服131I以后,2～4周甲狀腺組織會出現水腫、變性等系列改變, 2～3個月出現濾泡上皮脫落、纖維組織增生等,治療成功率(93%)僅次于手術治療(99%),不良反應發生率僅為 6%[1],但治療后甲減發生率較藥物治療高,由甲減引起的高脂血癥會導致心血管疾病的風險增加。本研究探討131I治療后物質代謝變化,評估甲亢131I治療后各指標變化利弊,為甲亢的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年10月南京鼓樓醫院核醫學科連續收治并行131I治療的127例甲亢患者,年齡(39.38±12.55)歲,男44例,女83例,131I治療劑量為(341.25±69.58)MBq。納入標準:(1) 符合我國《131I治療格雷夫斯甲亢指南(2021版)》中甲亢的診斷標準[1];(2) 臨床資料完整,符合本次研究要求;(3) 未服用影響血脂的藥物。排除標準:(1) 非格雷夫斯病引起的甲亢者;(2) 高血糖、高血脂及腎病病史者;(3) 伴惡性腫瘤及其他器質性疾病者。本研究方案已獲得南京鼓樓醫院倫理委員會批準,該回顧性研究已免除患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 血標本采集 所有研究對象采血前禁食12 h,未服用對血糖、血脂、蛋白質代謝有影響的藥物。抽取患者靜脈血2管,每管3 ml,自然凝固后離心分離血清上機檢測。

1.2.2 指標測定 測定患者治療前及治療3個月后的血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,ATG)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAB)、促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody,TRAB)、促甲狀腺素免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin,TSI)、甘油三酯(triglyceride,TG)、膽固醇(cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白A(apolipoprotein A,APOA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,APOB)、血糖(glucose,Glu)、肌酐(creatinine,Cr)和尿素氮(BUN)水平。甲狀腺功能(簡稱甲功)采用美國Roche Elecsys化學分光儀檢測。所有檢測嚴格按照說明書操作步驟進行,所有試劑均為美國Roche公司供應的儀器配套試劑。血糖、血脂、BUN、Cr水平采用日本Olympus AU400全自動生化分析儀器及其配套的試劑盒測定。正常參考值:TSH 0.27～4.2 mIU·L-1,FT3 3.1～6.8 pmol·L-1,FT4 12～22 pmol·L-1,ATG 0～115 IU·ml-1,TPOAB 0～34 IU·ml-1,TRAB 0～1.75 IU·L-1,TSI<0.55 IU·L-1,TG 0.56～1.7 mmol·L-1;TC 2.9～5.72 mmol·L-1,HDL-C 0.94～2 mmol·L-1,LDL-C 1.89～3.1 mmol·L-1,APOA 1～2.05 mmol·L-1,APOB 0.6～1.2 mmol·L-1,BUN 2.9～7.5 mmol·L-1,Glu 3.9～6.1 mmol·L-1,Cr 44～106 μmol·L-1。

1.2.3 療效評估 療效評估符合我國《131I治療格雷夫斯甲亢指南(2021版)》[1]標準。(1) 甲功正常:甲亢癥狀和體征完全消失,血清FT4 水平恢復正常;(2) 甲功減退:出現甲減癥狀和體征,血清FT4水平低于正常;(3) 甲亢好轉:血清FT4水平降低,但未恢復正常;(4) 甲亢反彈:血清FT4水平進一步升高。

1.3 統計學處理

采用SPSS 26.0統計軟件進行數據處理。正態分布的連續變量(FT3、FT4、TG、TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB、131I劑量和年齡)采用均數±標準差表示,治療前后的比較采用配對t檢驗;非正態分布的計量資料(ATG、TPOAB、TRAB、TSI和病程)用M(Q1、Q3)表示,使用Mann-WhitneyU檢驗進行分析。使用卡方檢驗分析分類變量(高脂血癥)。不同療效各組間年齡的比較采用方差分析。對不同療效各組間甲減人數進行加權,使用費舍爾精準檢驗分析各組血脂異常比例。體重、甲狀腺激素與血脂之間的相關性采用Pearson和Spearman相關分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后各指標比較

131I治療后FT3、FT4、BUN、Glu較治療前明顯下降(P<0.01),FT3由(26.31±13.10) pmol·L-1降至(6.51±1.53) pmol·L-1,FT4由(65.12±27.80) pmol·L-1降至(18.97±11.95) pmol·L-1;TG、TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB、Cr較治療前明顯升高(P<0.01),見表1、2。TG偏高者由治療前的19例升至治療后的29例(P<0.001),TC偏高者由治療前的1例升至治療后的38例(P<0.001),LDL-C偏高者由治療前的6例升至治療后的49例(P<0.001)。

表1 治療前后甲功及Glu、BUN、Cr變化

表2 治療前后血脂變化 mmol·L-1

2.2 治療后各組人數分布及年齡比較

根據131I治療后3個月甲功的結果將患者分為4組,甲功減退組64例,年齡(40.86±12.27)歲,甲功正常組27例,年齡(39.41±12.71)歲,甲亢好轉組21例,年齡(38.81±11.17)歲,甲亢反彈組15例,年齡(33.80±14.78)歲,4組患者年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 各組甲功及Glu、BUN、Cr治療前后變化

甲功減退組、甲功正常組、甲亢好轉組治療后的FT3、FT4均較治療前下降,TSH較治療前升高(P<0.01);甲亢反彈組治療后的FT3、FT4較治療前升高(P<0.05);甲功減退組、甲功正常組BUN、Glu較治療前下降(P<0.05);甲功減退組、甲功正常組、甲亢好轉組Cr較治療前升高,甲亢反彈組Cr較治療前下降(P<0.01)。見表3。

表3 各組甲功及Glu、BUN、Cr治療前后變化

2.4 各組血脂治療前后變化

甲功正常組、甲功減退組、甲亢好轉組TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB較治療前明顯升高(P<0.05),其中甲功減退組LDL-C由(1.86±0.58) mmol·L-1升至(3.42±1.03) mmol·L-1,TG由(1.06±0.56) mmol·L-1升至(1.42±1.12) mmol·L-1;甲功正常組LDL-C由(1.99±0.72) mmol·L-1升至(2.89±0.63) mmol·L-1;甲亢反彈組治療前后血脂差異無統計意義(P>0.05)。由甲功減退組和甲功正常組治療前后血脂變化可見,隨FT3、FT4下降,血脂隨之升高。見表4。

表4 各組血脂治療前后變化 mmol·L-1

2.5 甲功正常組與甲功減退組臨床資料的比較

甲功減退組高脂血癥的發生率顯著高于甲功正常組(P=0.023);甲功減退組與甲功正常組比較,131I劑量,年齡,病程,性別,治療前FT3、FT4、ATG、TPOAB、TRAB、TSI水平差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

根據FT4水平將甲減患者分為0

表6 4組甲減患者血脂異常的比較 例

2.6 治療前后體重、FT3、FT4變化與血脂變化的相關性分析

體重變化與TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB變化呈正相關(P<0.01),FT3、FT4變化與TG、TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB變化呈負相關(P<0.05),見表7。

表7 治療前后體重、甲功變化與血脂變化相關性分析

3 討 論

甲狀腺激素是維持機體功能活動的重要激素,幾乎涉及所有器官[4],從多方面調節物質代謝與生長發育,生物效應十分廣泛。研究發現,甲亢時基礎代謝率可提高達60%～80%,甲減時基礎代謝率降低。甲狀腺激素在脂質代謝中起著重要作用,包括脂質的消化、運輸、生物合成和分解代謝[5]。

3.1 對血脂的影響

高脂血癥的發生率隨著年齡的增加而增加。本研究結果顯示,4組的年齡差異無統計學意義,排除了年齡對血脂的干擾。研究發現,脂質與FT3、FT4呈負相關,TC、HDL-C、LDL-C、APOA和APOB隨FT3、FT4的降低而增加。

羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)是LDL合成中的限速酶[6]。甲狀腺激素誘導肝細胞中HMG-CoA還原酶的表達,進而促進膽固醇合成[7]。然而,甲狀腺激素也會增加肝臟、成纖維細胞和其他組織中LDL-C受體(LDLR)的表達,LDLR有利于清除血清中的LDL膽固醇[8]。甲狀腺激素對LDLR表達的影響超過了促進肝臟膽固醇合成的影響,導致甲亢患者膽固醇降低,甲減患者血清LDL膽固醇凈累積[8]。另一項研究[9]表明,甲狀腺激素的關鍵作用包括膽固醇酯轉運蛋白和脂蛋白脂酶的增加,以及前蛋白轉化酶枯草桿菌毒素-9(PCSK-9)的減少。血漿PCSK9與LDLR結合,促進其降解[10],導致甲減患者TC、LDL-C和TG升高。 HDL是高度異質的,由不同大小、不同密度、不同濃度的亞種組成[11]。Van Der Boom等[12]招募了17例在分化型甲狀腺癌患者中因接受全甲狀腺切除術導致嚴重短期甲狀腺功能減退的患者,并研究了其HDL顆粒的特征,觀察到HDL功能受損,膽固醇流出減少。APOA和APOB也受甲狀腺激素的影響。APOA是高密度脂蛋白的主要成分,其缺乏導致心血管疾病(CVD)風險增加[13]。APOB是比LDL-C更強的致動脈粥樣硬化指標[14]。血脂增加可能會導致心血管疾病風險升高。研究[15]表明,雖然TC、LDL-C和APOB在甲狀腺功能減退癥中升高,但補充左旋甲狀腺素(L-T4)可以逆轉這種升高,從而使CVD的風險降低。

本研究結果顯示,甲功減退組高脂血癥的比例高于甲功正常組(P=0.023),并進一步比較了兩組的131I劑量、年齡、病程、性別以及治療前FT3、FT4、ATG、TPOAB、TRAB、TSI水平,兩組之間差異無統計學意義。治療效果的差異可能歸因于患者對131I的敏感性及藥物在體內的有效半衰期不同。通過比較4組的血脂發現甲功減退組的血脂最高,TC 及 LDL-C升高可能是CVD及青年發生高血壓的危險因素之一[16]。進一步比較不同FT4水平甲減患者血脂異常比例,發現當FT4≤6 pmol·L-1時高膽固醇血癥比例明顯增加。體重的變化與TC和LDL-C的變化中度相關,可以通過體重的變化預測TC、LDL-C的變化,減少因甲減繼發高脂血癥導致心腦血管疾病的發生。

3.2 對血糖的影響

當甲亢轉變為甲功正常或甲功減退時,Glu顯著降低。甲狀腺激素介導細胞代謝的許多方面,如胰島素信號傳導、脂肪生成、糖異生、細胞增殖和凋亡。Yan等[17]發現在甲狀腺功能減退小鼠接受T3治療5 d后,伴隨著胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)產生,胰島素分泌增加,葡萄糖代謝改善。

3.3 對BUN、Cr的影響

BUN、Cr是腎功能最常見的指標,甲狀腺激素影響腎臟發育、腎臟血流動力學、腎小球濾過率和水電解質代謝[18-19]。甲狀腺機能減退和甲狀腺機能亢進通過影響心血管功能和腎血流動力學來影響腎功能[19-20]。與甲狀腺功能減退相關的腎損害被認為是心輸出量減少以及腎血流量和GFR降低的結果[19]。研究表明,甲狀腺功能減退癥患者肌酐升高[18, 21-23],甲狀腺功能亢進癥患者肌酐降低。然而,補充L-T4后,其迅速恢復正常[24]。在本研究中,當病情轉為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能正常或甲狀腺功能亢進改善時,Cr顯著增加,但仍保持在生理水平。甲亢是一種代謝性疾病,患者基礎代謝率增加,體重降低,而Cr濃度反映患者的肌肉質量[25],體內肌肉含量的減少導致甲亢反彈組的Cr低于生理水平。

當甲狀腺激素過多時,ROS和脂質過氧化產物增加,超過抗氧化系統的清除能力,從而導致腎細胞損傷和BUN增加[26]。一旦甲亢得到控制,與治療前相比,氧化應激反應減輕,自由基和尿素氮生成減少。

131I治療后FT3、FT4指標顯著改善,Glu、BUN和Cr等指標明顯好轉;隨FT3、 FT4下降血脂隨之升高,特別是甲功減退組,當體重增加或FT4≤6 pmol·L-1時,需警惕發生高脂血癥,減少因高脂血癥導致CVD風險升高帶來的不利影響。