后TRIPS時代藥品試驗數據擴張保護及對中國的啟示

呂 香

(中南大學 法學院,湖南 長沙 410083)

一、問題的提出

藥品試驗數據是指制藥公司在提交產品市場批準之前,為了證明藥品的安全性、有效性,通過一系列試驗獲得的關于藥品性能、療效、毒理等方面的臨床試驗數據。藥品是關乎人身健康和生命安全的特殊產品,世界各國均對其上市銷售設置了嚴格的審批程序,故提供臨床試驗數據是獲得新藥品的上市批準、現有產品的修改或新用途的條件之一。在《與貿易有關的知識產權協定》(Agreement On Trade-related Aspects of Intellectual Property Right,以下簡稱“TRIPS協定”)簽訂之前,國際范圍內要么沒有對藥品試驗數據進行保護,要么采取的是商業秘密保護模式。TRIPS協定的談判過程經過了多種利益的博弈與妥協,最終第39條第3款的文本沒有采納美國提出的數據獨占保護模式,而是將數據作為“未披露的信息”進行保護,采取的是防止不正當商業使用的商業秘密保護模式。這顯然沒有滿足歐美等國家的保護需求,于是這些國家便放棄多邊論壇轉而通過簽訂雙邊、區域貿易協定以推行試驗數據排他性保護,并不斷超越TRIPS協定的保護標準。試驗數據獨占保護模式禁止仿制藥企業在獨占期內依賴已提交的測試數據作為藥品上市批準的材料,監管機構也不能依賴上述數據進行監管批準。賦予制藥企業試驗數據獨占權再度引起了關于創新藥品市場壟斷權與藥品可及性的關注。此外,考慮到新技術發展對臨床試驗的成本和風險的影響,對這一保護模式進行深刻反思越來越有必要。

二、后TRIPS時代藥品試驗數據保護的擴張趨勢

藥品試驗數據保護模式在TRIPS訂立前后經過了重大變化。TRIPS之后,美國與越南、以色列、約旦、阿曼、新加坡、智利、秘魯、摩洛哥和澳大利亞等國家簽訂的自貿協定中都引入了藥品試驗數據獨占保護制度。獨占保護提供了強大的排他性權利——以至于被稱為“新知識產權”。[1]與此同時,歐盟與智利、哥倫比亞、墨西哥、秘魯、南非、韓國和加勒比論壇成員國建立了經濟伙伴關系或自由貿易協定。這些雙邊、區域貿易協定包含藥品試驗數據保護的TRIPS-plus標準。

(一)藥品試驗數據排他性保護的歷史淵源

藥品試驗數據保護最早是由不公平競爭原則演變為一種獨特的知識產權保護形式的。《保護工業產權巴黎公約》(以下簡稱《巴黎公約》)和TRIPS協定都是將“防止不公平競爭”作為保護基礎。

1.《巴黎公約》第18條的“不公平競爭原則”

對藥品試驗數據進行保護的基本邏輯在于臨床試驗往往需要耗費巨大成本,如果被其他方隨意獲得會導致不公平的商業利益。《巴黎公約》第十條之二首次“要求成員國提供防止不公平競爭的有效保護”,并將“不公平競爭”定義為“在工業或商業事務中違背誠實慣例的任何競爭行為”。(1)詳見《保護工業產權巴黎公約》第十條。第十條之二第3款提供了三個體現不公平競爭行為的具體行為:(1)采用任何手段對競爭對方的企業、商品或工商業活動造成混亂的一切行為;(2)在經營商業中利用謊言損害競爭對方的企業、商品或工商業活動的信譽的;(3)在經營商業中使用會使公眾對商品的性質、制造方法、特點、使用目的或數量發生混亂的表示或說法。(2)同上。這一條款構成了涉及未披露信息的TRIPS條款的基礎。值得注意的是,該條款并沒有提及“未披露的信息”和獨占保護。

2.TRIPS第39條第3款保護“未披露的信息”

TRIPS關于第39條第3款的談判歷史充分體現了發達國家和發展中國家利益分歧和妥協的過程。烏拉圭回合兩輪談判的討論中都涉及試驗數據保護。第一回合的討論中,美國和瑞士主張將試驗數據作為商業秘密進行反不正當競爭保護,但發展中國家認為商業秘密不適宜放在TRIPS中進行討論。[2]第二回合中,美國、歐共體提出了具體的試驗數據獨占保護方案。后來的布魯塞爾草案中包括以下文字:作為批準新藥上市的條件提交未披露的測試或其他數據,其發起人付出過相當大的努力,應保護這些數據不受不公平的商業使用。除非提交數據一方同意,否則在合理的時間內(一般不少于5年的時間),不得依賴這些數據來批準競爭產品,該時間與數據來源所涉及的努力、數據的性質和準備數據所涉及的支出相稱。此外,除非為了保護公眾所必須,締約方應保護此類數據不被披露。[3]布魯塞爾草案明確規定了至少5年的數據排他性規定,然而TRIPS第39條第3款的最終文本卻刪除了這一最低保護期限的規定,也沒有明確規定監管機構不得依賴提交的藥品試驗數據進行仿制藥的后續批準,更沒有強制要求提供試驗數據獨占保護。而是規定:“各成員如要求,作為批準銷售使用新型化學個體制造的藥品或農業化學物質產品的條件,需提交通過巨大努力取得的、未披露的試驗數據或其他數據,則應保護該數據,以防止不正當的商業使用。此外,各成員應保護這些數據不被披露,除非屬為保護公眾所必需,或除非采取措施以保證該數據不被用在不正當的商業使用中。”(3)詳見TRIPS協定第39條第3款。TRIPS文本并沒有對上述條款的含義作出解釋,WTO現有的爭端解決機構也沒有通過爭端案例給出權威性的解釋。TRIPS該條款的開放性語言和模糊性標準為各國履行TRIPS義務留下充分的靈活性,成員國可以在不違反TRIPS的前提下自主決定試驗數據保護水平。

(二)平臺轉移下的藥品試驗數據獨占保護

藥品試驗數據獨占保護源自1984年美國的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》,也被稱為“哈奇-韋克斯曼修正案”(Hatch-Waxman)。該法案為小分子新化學實體(new chemical entities)提供5年的數據排他性,對于先前批準藥物新的適應癥提供3年的獨占期,對于被稱為生物制劑的特定類別的藥品提供12年的數據排他期。[4]該法案構成美國通過雙邊、區域貿易協定迂回推進藥品試驗數據高保護標準的基礎。TRIPS協定之后簽訂的雙邊、區域自貿協定中大多含有包含藥品試驗數據保護規則,其中一些規則只是在現有規則的基礎上逐步提高標準,而有一些則完全引入新規則或擴大執行機制。[5]這些TRIPS-plus條款推動著藥品試驗數據保護標準的精確化,限制了發展中國家根據TRIPS第39條第3款享有的自主立法和執行的空間。不難看出,這些自貿協定中的保護標準實則是歐美國內規則的外溢。

1.對“新化學實體”采取相對新的標準

TRIPS第39條第3款沒有對“新化學實體”作出界定,對什么構成“新化學實體”的理解直接影響到藥品試驗數據保護的客體和范圍。“新化學實體”是否包括同一領域或其他相關領域中已知的化學品或配方的爭議尚未統一,這也是目前各國對于藥品試驗數據保護實踐不一的重要原因。“已知”化學實體通常指的是現有化學實體的不同形式,如酯、醚、多晶體等,以及已知化學品的較新組合或制劑,這些化學品產生的藥效可能不同于已知的藥效。(4)詳見《加拿大食品藥品條例》第C.08.0041(1)條。https://laws-lois.justice.gc.ca/eng/regulations/C.R.C.,_c._870/page-90.html#docCont.一般來說,如果一種化學實體先前已經受到了藥品監管機構的審查,即使該申請是針對不同的疾病或治療方法,它也不應受益于第二個保護期。

TRIPS協定之后的自貿協定對藥品試驗數據擴張保護的一個重要表現是對“新的化學實體”采取相對新的標準,即對已批準產品的新用途、已批準化學實體的新組合提供一段時間的獨占保護。美國認為“新”包含“新的劑型和組合”,因而事先批準一種含有活性成分的藥物并不排除在以后的申請中發現活性成分的存在。[6]在貿易談判中,特別是在與其他國家簽訂的自由貿易協定中,美國傾向于采用一種不明確區分已知化學實體和有資格獲得數據保護的新化學實體的定義。《美國-約旦自貿協定》簽署于2000年10月,是美國與阿拉伯國家之間簽訂的第一個自由貿易協定。由此約旦對醫藥產品的新化學實體提供5年獨占保護期,一年后,約旦又為“舊化學實體的新用途”提供了3年的獨占期限。正如該協定第4.22條腳注10所述,“對‘新化學實體’的保護也包括對舊化學實體新用途的保護,為期3年。”(5)詳見《美國-約旦自由貿易協定》第4.22條腳注10。《美國-澳大利亞自貿協定》第17.10.1(d)條將新的化學實體定義為:“不含先前已批準在締約方銷售的化學實體的產品。”根據第17.10.2條,新的臨床信息被授予3年的數據獨占權,包括新用途和新組合。(6)詳見《美國-澳大利亞自貿協定》第17.10.1條和第17.10.2條。《美國-摩洛哥自貿協定》《美國-韓國自貿協定》等協定同樣為新藥提供5年保護期,對已有藥品新的適應癥和新組合提供3年的排他保護期。《美國-新加坡自貿協定》采取更廣泛的定義,將新的化學實體定義為以前未在同一締約方獲得批準的實體,先前在外國獲得批準的產品在該締約方注冊之前仍將是該締約方的“新”產品,而該實體首次獲得市場營銷批準可能已經是多年之前。

2.保護范圍擴大至生物制品

生物制品是從現有的人類蛋白質中復制或修飾,通常是使用細菌或酵母等轉基因生物或通過培養人類細胞系合成的。這些大分子產品來自于生物體且結構復雜,難以提取。由于微小的改變都可能會影響藥品的效用,因而生物制品幾乎沒有仿制藥,[7]必須經過嚴格的測試以確保安全性和有效性。

TRIPS義務下保護的試驗數據針對的是化學藥品,生物制品并不屬于新化學實體的范疇,因而自貿協定將生物制品納入試驗數據保護范疇屬于一種TRIPS-plus保護。《綜合性經濟貿易協議》直接明確新化學實體既包含化學藥品,也包含生物制劑和放射性藥物等,這實質上是擴大了試驗數據保護的范圍。《跨太平洋伙伴關系協定》(Trans-Pacific Partnership Agreement,以下簡稱“TPP”)第18.51條包含著極具爭議的生物制劑條款,其中關于生物制品數據獨占權的規定不僅在TRIPS義務之外,也超過美國此前簽訂的其他自貿協定。雖然美國最初推動實行12年的保護,[8]但TPP談判各方最終達成了一個折衷條款,即“自首次營銷批準之日起至少8年”。(7)詳見TPP協定第18.51條。該條款比化學藥品的排他期長,但比農用化學產品的排他期短。(8)詳見TPP協定第18.47條和第18.50條。為了在談判各方采取的截然不同的立場之間達成妥協,第18.51條允許各方決定是提供至少8年的排他期,還是提供至少5年的排他期,然后在剩余的任期內以“其他措施”補充這種排他性。(9)詳見TPP協定第18.51條。TPP“流產”之后,《全面進步跨太平洋伙伴關系協定》(以下簡稱“CPTPP”)保留了關于保護農用化學品未公開測試或其他數據的第18.47條,但暫停了第18.50條(用于藥品)和第18.51條(用于生物制品)。(10)詳見CPTPP附件第2條。盡管TPP伙伴已經達成了爭議性的共識,但美國的退出和CPTPP的最終建立,揭示了對醫藥和生物制品秘密檢測或其他數據保護的國際最低標準的持續爭論。新談判的《美墨加協定》(以下簡稱“USMCA”)第20.48條和20.49條恢復了TPP關于藥品和生物制品數據獨占保護的條款,其第20.49條要求為生物制劑提供“在該方首次上市批準之日起至少10年”的保護。USMCA的談判表明,許多被暫停的TPP條款并沒有完全失效,事實上,它們可能在不久的將來以某種形式重返國際知識產權舞臺。[9]這些趨同、分化的條款規定正是歐美國家進行戰略轉移、平臺轉換的結果和體現。

3.禁止依賴已提交的臨床試驗數據

盡管美國未能成功在世貿組織下的多邊平臺推行藥品試驗數據獨占保護,但它成功地將這一TRIPS-plus標準納入了與許多發展中國家簽訂的自由貿易協定中。TRIPS第39條要求保護向監管機構披露的數據防止不正當的商業使用,但沒有明確不披露數據的義務只適用于第三方,還是包括批準上市的監管機構。根據該條,政府有保證第三方不會依賴發起人的數據來獲得不正當商業優勢的義務,這在自貿協定中也作為基本義務得到確認。如《美國-新加坡自貿協定》規定:如果締約方監管機構要求批準藥品上市必須提交證明醫藥產品安全性、有效性的數據,那么在產品得到銷售許可之日起至少5年,締約方不得允許他人未經數據提供者同意依賴該數據銷售相同或相似產品。(11)詳見《美國-新加坡自貿協定》第16條。其他雙邊自貿協定也基本上明確在一段時期內禁止第三方在未經提交數據一方的同意下依賴該數據提交市場批準,這也是數據獨占保護的核心要求。

對于監管機構能否依賴提交的數據尚有爭議,關鍵在于政府當局使用數據是否構成“不公平商業使用”。通常情況下,政府不會過多地依賴這些數據,主要是使用它們來檢查或分析數據來進行后續批準。從TRIPS第39條的談判歷史來看,最終文本刪除了布魯塞爾草案中“不能依賴的合理期限”這一行為表明,TRIPS協定并不禁止政府對該數據的依賴。但從歐美等國簽訂的自貿協定來看,禁止藥品監管機構依賴已經提交的數據來進行仿制藥的后續批準是一項基本義務。《歐盟-韓國自貿協定》規定除非得到數據所有人明示的同意,不得使用受保護數據許可其他藥品的上市申請。(12)詳見《歐盟-韓國自由貿易協定》第10.36條。《美國-智利自貿協定》第17.10條同樣規定:未經提供數據一方的同意,締約方不得基于原研藥的上市許可允許第三方銷售相關產品。(13)詳見《美國-智利自由貿易協定》第17.10條。

發達國家擁有雄厚的藥品研發和創新能力,因而在多個談判平臺下尋求擴大藥品試驗數據的保護標準。總的來說,高標準主要體現在從商業秘密保護模式向獨占保護模式的推進,并不斷擴大試驗數據保護的范圍。早在烏拉圭回合的談判中,發展中國家就表達了對獨占保護模式的不滿,擔心此種保護將會阻礙藥品可及性。如今發展中國家的擔心已然得到應驗,獨占保護模式基礎上的擴大保護趨勢加劇了全球范圍內公共健康和藥品獲取的困境。

三、后TRIPS時代擴大藥品試驗數據獨占保護的負面影響

藥品是全球醫藥行業創新和競爭的重要組成部分,在這一過程中,知識產權保護是推動制藥行業創新動力不可或缺的力量。擴大藥品試驗數據保護標準的爭論圍繞著更強的創新激勵所帶來的福利收益與近乎壟斷定價所帶來的社會額外成本之間的權衡展開。臨床試驗在藥品開發成本中占據重要部分,為了激勵制藥公司的研發動力、防止其他方“搭便車”行為而對試驗數據進行保護是制度初衷。然而,藥品試驗數據排他性保護權獨立于專利制度運行帶來的雙重壟斷產生了許多負面影響,在阻礙仿制藥競爭的同時,對發展中國家人民獲取可承受的藥品造成嚴重的負面影響。

(一)專利之外的額外保護為制藥公司提供了壟斷優勢

專利制度側重于保證藥品的新穎性和創新性,無需證明藥物對人體的安全性和有效性。藥品試驗數據是對證明藥品安全性的臨床試驗情況的收集和整理,不符合新穎性、創造性和實用性標準,因而不能獲得專利。藥品試驗數據保護獨立于專利存在,在無法獲得專利或專利到期的情況下,數據獨占權可以提供替代的保護。數據獨占權也可能和專利制度同時對一項產品提供保護,此時數據獨占權給予了原藥企業額外的一層保護。試驗數據獨占權作為專利的補充和延續,已經成為制藥公司一種強有力的壟斷工具,以排除他人進入市場的能力來收取壟斷定價。

1.專利期限延長和試驗數據獨占權鞏固了原藥企業壟斷特權

延長專利期限與試驗數據獨占權直接增強了制藥企業的壟斷權利。通常而言,專利為創新產品提供長達20年的保護期,在這個有效期間內權利人被賦予排他性保護。與專利保護不同的是,試驗數據排他性期限直接與藥品獲得市場批準相關,該排他權禁止在獨占期間依賴提交給監管機構的數據進行上市批準。由于藥品提交專利申請到獲取專利的過程中可能導致延誤,在制藥公司的游說下,美國在其簽訂的自由貿易協定中提出延長專利保護期,以便對制藥公司在整個專利審查或注冊過程中出現的任何“不合理”拖延作出“補償”。《美國-摩洛哥自貿協定》規定: 對于任何受專利保護的藥品,每個締約方應提供專利期的延長,以補償專利所有人因上市批準過程而不合理地縮短有效專利期。(14)詳見《美國-摩洛哥自由貿易協定》第15.10.3條。《美國-巴林自貿協定》甚至更進一步,要求基于在另一個國家的延期申請自動延長專利期限。(15)詳見《美國-巴林自由貿易協定》第14.8(7)條。設置專利補償期條款的根本目的在于保護發達國家原研藥企業的利益,使得專利權人能夠在長時間內享有排他性權利從而攫取更大的經濟利益。有學者分析了《歐盟-安第斯協定》知識產權條款對秘魯和哥倫比亞獲得藥品的影響分析后發現,由于秘魯和哥倫比亞獲得專利的活性藥物成分數量增加,引入數據排他性和專利期限延長將增加藥品總支出。[10]有研究將這一分析與《全面經濟與貿易協定》義務下加拿大延長專利期限的影響結合起來,發現這一行為將推遲仿制藥進入市場,并增加藥品成本。[11]

在延長專利期限的同時,這些自貿協定還尋求將藥品的專利狀態與藥品提交試驗數據進行上市批準聯系起來,這意味著一項受專利保護的藥品,除非經過專利所有人的同意,否則在專利期限內仿制藥生產商不得注冊非專利藥。這項制度涉及將仿制藥的上市許可與原研藥的專利地位聯系起來,并且在專利到期之前拒絕允許上市許可。《美國-巴林自由貿易協定》第14.9(4)條規定:如果一締約方允許原先提交安全性或藥品功效數據的人以外的其他人依賴該數據,例如在該締約方或在另一領土內事先批準銷售的證據,作為批準藥品銷售的條件,則該締約方:(a)須在其推銷批準程序中采取措施,以防止他人在該專利的有效期內銷售該產品或其獲批準的使用方法的專利所涵蓋的產品,除非該專利擁有人同意或默許;(b)在專利有效期內,應通知專利所有人申請藥品上市批準的人的身份。(16)詳見《美國-巴林自由貿易協定》第14.9(4)條。《美國-阿曼自貿協定》第15.9(4)條也規定了同樣的要求。試驗數據獨占保護與專利狀態的聯系迂回而間接地促進了原藥企業的壟斷權利。

2.制藥公司常青策略限制仿制藥市場競爭

“專利常青”(evergreening)和“試驗數據常青”是制藥公司拖延仿制藥進入市場競爭、延長產品壟斷權的重要手段。與藥品相關的專利通常分為主要專利和次要專利,前者保護活性成分,后者保護藥物的其他方面,如不同劑型、成分、生產方法等。次要專利通常源于原創者努力延長市場獨占時間,并在市場獨占期間維持甚至擴大產品所覆蓋的市場。[12]一方面,制藥公司慣用二級專利延長專利期,尤其是重要藥物,這些二級專利使得原始專利延長了6至7年的時間。[13]一項案例研究調查了兩種抗逆轉錄病毒藥物的專利數量和性質,其中發現了108項專利,這些專利可以共同將仿制藥競爭推遲到藥物基礎化合物專利到期后的12年,以及藥物首次專利到期后的39年。[14]其中確定的許多專利是否符合授予專利標準和條件仍然值得懷疑。另一方面,制藥公司還通過“試驗數據常青”來延長獨占權,其中常見做法是改換劑型,如從片劑到膠囊、速釋片到緩釋片等。[15]這方面早有例證,如1986年美國食品藥品監督管理局批準了巴斯帕(鹽酸丁螺環酮)口服片劑,十幾年后又批準了一種膠囊劑型。[16]1995年3月,美國食品藥品監督管理局批準了噬菌體速釋口服片劑,后又于2000年10月批準了葡糖噬菌體XR緩釋片。[17]

專利制度和試驗數據獨占保護權之間的關系值得反思,如果說專利制度已經提供了額外的激勵,對藥品試驗數據進行長時間獨占保護的期限就應該大大減少。[18]當專利制度已經為藥物開發提供了足夠的激勵,那么提供的任何額外保護都將是一筆意外之財。這種保護不僅沒有必要,而且在增加公共衛生支出的同時還會減少藥品的獲取。

(二)制藥公司風險和回報不成比例

為了補償與藥物開發相關的成本和風險,制藥公司享有獨占保護使其能夠在一定時期內收回投資。但是,藥品定價和獲取之間的平衡已經變得如此有利于制藥公司,這引起了人們對試驗數據提供獨占保護的基本假設的質疑。另外,法律標準總是落后于技術,在技術發展帶來諸多變化的同時,法律制度也需要動態調整。

1.制藥企業高收益與低投入

引入藥品試驗數據獨占保護為制藥公司收取壟斷高價提供了機會。《美國-中美洲-多米尼加自貿協定》中嚴格的藥品試驗數據獨占保護條款阻止了大量仿制藥進入危地馬拉醫藥市場。以Vfend為例,這是一種用于治療侵入性真菌感染的藥品,輝瑞公司生產的該藥價格比仿制藥高出810%,由于Vfend有15年的試驗數據排他性,阻止仿制藥生產商獲取臨床信息給予輝瑞壟斷定價控制。[19]《美國-越南自貿協定》簽訂后越南引入了數據排他性條款,2000年到2005年間,越南政府的衛生支出增加了三倍,其中很大一部分是由于藥品成本的上漲。[20]《美國-約旦自貿協定》簽訂之后,2001年至2006年間在約旦注冊和上市的103種藥物中,79%僅僅由于測試數據的排他性而沒有面臨任何仿制藥競爭,為此,約旦人額外支付了630萬至2 204萬美元。[21]由于試驗數據專有權保護,哥倫比亞人在過去10年額外支付了4.12億美元。[22]正如塞爾教授解釋的那樣,“品牌制藥公司青睞數據獨占條款,因為它們通過拖延競爭,提供新的權利和機會,使其產品的回報最大化”。[23]

然而,制藥公司受益于排他性權利而收取壟斷價格的同時,制藥行業卻沒有實現多大實質性創新。由于發現新的化學實體變得更加困難,制藥公司傾向于通過開發新的適應癥或藥物組合來開發現有的產品庫,并為其進行新的臨床試驗。根據美國FDA新藥批準的首次研究,從1950年到2008年,含有新分子實體的藥物研發效率大幅下降。[24]活性成分從未獲得監管機構批準的新的化學實體是最有創新性的,但研究發現1 035種正在研究的新藥中,三分之二含有先前批準的分子實體。至于治療潛力,每四個新產品中就有三個沒有顯示出比現有療法有任何臨床改善。[25]世衛組織報告也發現,目前正在開發的60種產品(50種抗生素和10種生物制劑)與現有治療相比幾乎沒有什么益處。[26]這導致了研發支出的社會低效分配。[27]

專利的壟斷權利是作為投資于新化學品、新藥物高風險、高成本的回報,但臨床試驗只是由于法律要求提供藥品安全性和有效性的證明,從本質上說,是制藥公司為獲得藥品銷售許可帶來的巨大市場利益而承擔的風險的一部分。[28]測試數據充其量是一種中間產品(或者說投入成本),當決定投資于制藥研發時,應當將其作為生產最終產品(藥品)所必須的環節納入其中。最終產品的生產已經通過專利這種排他性權利得到了激勵,僅僅證明產品安全性的測試數據保護應當控制在合理限度。

2.新技術發展降低了研發風險和成本

近年來,人工智能等新興技術發展使尋找新的藥物更快、更便宜、更有效,大大縮短了初步研究和監管部門批準之間的時間,增加試驗成功可能性的同時也降低了此類試驗的成本。制藥公司不僅能夠更快地推出產品,而且能夠以更低的成本更快地進行臨床試驗。

人工智能大數據的應用“改變了生物技術和生物信息學領域,同時引領了藥物開發、臨床實踐和醫療融資的重大進展”。[29]人工智能新技術可用于藥物開發過程的多個階段,以減少風險和最小化開發時間。人工智能在醫療保健領域的首要用途是藥物發現,特別是使用計算機模擬更快地找到更好的分子。[30]其次,“當應用于發現領域時,人工智能可以加強預測藥物結構和活性、功效、安全性之間聯系的計算模型,以提高成功率。”[31]在藥物被開發出來后,人工智能可以幫助制藥公司提高分析大量數據的能力,包括在過去的臨床試驗中已經創建的數據和新收集的數據。正如Exscientia的首席執行官安德魯·霍普金斯指出,與傳統方法相比,Exscientia的系統提供候選藥物的速度大約快25%,成本低了25%。[32]

第二項新技術發展涉及生物標識在生物制劑和個性化藥物中日益增漲的應用。[33]在腫瘤學試驗中,73%的化合物與生物標志物有關,[34]未來將涉及許多高效且昂貴的小眾藥物。[35]據估計,由于先進的分析和生物標志物,腫瘤研發生產率將分別提高104%和71%。[31]這是因為在臨床開發期間,生物標識能夠精確鎖定特定人群從而降低了藥物開發的風險,縮短了藥物開發周期。

此外,隨著以患者為中心的技術在藥物開發過程中的應用,藥物研發的效率和準確性將大幅增長。[36]這項技術可以增加對一系列投入的反饋,從而有助于確定治療在開發過程中的益處和風險,也有利于持續跟進患者的身體狀況,使后續檢測、測量更加便利。這項技術對后期的藥物開發和批準階段也有重要意義,因為前期收集的患者數據可以為藥物開發和監管決策提供重要信息。

考慮到這些新技術在藥品研發和臨床試驗中的應用,藥品開發過程中的風險和成本已經大大縮小。如果還在長時間專利保護的基礎上擴大試驗數據獨占權保護,則制藥公司所承擔的風險將與排他性權利帶來的回報不成比例。

(三)試驗數據獨占性保護阻礙了強制許可的實施

強制許可是指一國政府未經專利權人許可,向第三人發放生產專利藥品的許可。TRIPS協議第31條清楚地描述了專利產品發放強制許可的復雜條件,即允許在“國家緊急情況”“其他極端緊急情況”“公共非商業用途”或違反“反競爭”做法等情況下頒發強制許可。強制許可最初只能針對國內市場供應,后生效的第31條之二將強制性許可安排擴大到藥物制造能力不足或沒有能力的國家。強制許可是應對公共健康危機的重要工具,然而TRIPS第39條第3款不受第31條強制性許可的約束,TRIPS之后的許多自貿協定中也沒有明確強制許可情況下藥品試驗數據獨占保護的例外。

雖然強制許可可以授權其他方不經專利權人批準實施其藥品專利,但是如果該藥品同時還受到試驗數據獨占保護,數據排他性將會阻礙此類仿制藥得到市場批準,在這種情況下,發放強制性許可、促進競爭和改善藥品獲取的政策決定將受到數據排他性所賦予的壟斷權利的破壞。兩項制度覆蓋面的錯位引發了一個重要的問題,即在發放強制性許可時是否可以放棄數據排他性保護。數據排他性阻礙強制許可藥品進入市場已有例證。2016年,羅馬尼亞政府考慮對治療丙肝病毒的基本藥物索非布韋(sofosbuvir)使用強制許可,然而該產品在歐盟的數據獨占權在2022年之前不會到期。這意味著,即使有強制許可,索非布韋仿制藥不能在該日期前得到市場進入批準。此外,索非布韋的歐盟市場專有權最早將于2024年到期,羅馬尼亞與任何其他歐盟成員國一樣,在數據和市場獨占條款期間無法有效實施強制許可。

上述指的還只是傳統的小分子藥物,這些小分子化學實體是通過化學反應合成的相對簡單的化學實體,通常被加工成易于攝入的膠囊或片劑,并在攝入后直接被吸收到血液中,易于復制和生產。相比之下,生物制品因其復雜性難以實現仿制,但其在疾病的診斷和治療中也至關重要。這就導致了另一個問題,在生產小分子藥物的情況下強制許可或許是一個有價值的政策工具,但疫苗等生物制品因其特殊性,強制許可在短期內沒有用處。例如,2020年春天,美國啟動了一項名為“曲速行動”的計劃,旨在加快開發多種疫苗以防止Covid-19大流行的加速。作為該項目的一部分,美國政府與包括莫德納和輝瑞在內的疫苗制造商簽署了合同。但輝瑞簽署的合同明確將疫苗生產過程中產生的任何數據的所有權保留給輝瑞,排除了政府獲得臨床試驗方法和原始數據的權利。(17)輝瑞公司雖然沒有參加“曲速行動”,但獲得了向政府供應新冠病毒疫苗的合同,從而確保了疫苗的生產市場。詳見Operation Warp Speed Contracts for COVID-19 Vaccines and Ancillary Vaccination Materials[DB/OL].Congressional Research Service.(2021-3-1)[2023-3-15].https://crsreports.congress.gov/product/pdf/IN/IN11560.對試驗數據的保護阻礙了大流行疾病下疫苗的豁免和強制許可,因為強制許可只能使仿制藥公司暫時使用專利,但不能獲得制造藥物或疫苗所需的所有信息。

四、后TRIPS時代擴大藥品試驗數據保護趨勢對中國的啟示

目前中國尚未與美國或歐盟簽訂自由貿易協定,但中國作為TRIPS協定的成員國,在《中國入世工作組報告》中承諾為藥品試驗數據提供6年的獨占保護期。為了履行TRIPS協定保護藥品試驗數據的義務,《藥品管理法實施條例》(2002年版)第35條首次完成了國際義務的國內法轉化。2017年10月,中共中央辦公廳、國務院辦公廳發布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》,明確指出要落實我國的藥品試驗數據保護制度。次年,國家藥品監督管理局發布《藥品試驗數據保護實施辦法(暫行)(征求意見稿)》(以下簡稱“意見稿”)進一步提高了藥品試驗數據的保護標準。但從具體制度構建方面可以看出,我國只是明確了采用獨占保護模式,保護條件和內容均與TRIPS規定保持一致,呈現出盲目引入高保護標準,法條設計缺乏靈活性等問題。我國應當借此次修改契機進一步完善相關規定,建立符合我國國情的藥品試驗數據保護制度。

(一)合理界定“新的化學實體”的范圍

關于藥品試驗數據保護范圍的討論主要集中在如何界定“新的化學實體”中的“新”。意見稿第5條擬給予創新藥6年的數據保護期,為創新治療用生物制品提供12年數據保護期,但對于什么構成“創新藥”沒有給出明確的定義。《藥品管理法實施條例》(2019修訂)第34條也沒有就“含有新型化學成份的藥品”的含義予以界定,而對這兩個名詞的界定是藥品試驗數據保護范圍的關鍵。

從數據獨占保護的激勵目標來看,對于符合創新性要求的化學實體進行獨占保護符合制度初衷——補償制藥公司投入巨大努力獲得的成果,防止仿制藥企業的“搭便車”行為。而重新配置或組合得到的新配方或新療效并不屬于與壟斷保護成比例的創新,是對已經獲得獨占保護的化學實體進行二次保護,事實上導致了“數據常青”。因此,我國應當對“新的化學實體”采取縮小解釋,將其限制為先前沒有受到監管當局批準的化學實體,而不包括已批準藥物的新用途等。加拿大已經在這方面做出了很好的示范,該國對已知藥物不提供數據獨占保護,理由是這些藥物不會被視為是“創新的”。[37]在一項涉及Epicept公司申請將藥物Ceplene作為一種新的腫瘤指示劑上市的決定中,加拿大法院裁定,該活性成分(組胺二鹽酸鹽)不是“創新性的”,因此不能從數據保護中受益,因為它以前已被批準用于另一種用途。(18)詳見2010年Epicept公司訴加拿大衛生部案。https://decisions.fct-cf.gc.ca/fc-cf/decisions/en/item/58515/index.do.同樣,加拿大聯邦上訴法院維持了一項拒絕將沙利度胺作為“新藥物”處理的裁決,理由是該藥物的有效成分(沙利度胺)幾十年前已在加拿大獲得批準。(19)詳見2012年Celgene公司訴加拿大衛生部案。https://decisions.fct-cf.gc.ca/fc-cf/decisions/en/item/60493/index.do.

此外,將生物制品納入試驗數據獨占保護范圍已然成為一種趨勢,我國為生物制品提供12年保護期的標準已經實現與美國的保護標準齊平。但無論是《治療用生物制品注冊受理審查指南(試行)》還是意見稿都沒有對“創新治療用生物制品”作出明確定義和分類。并且,生物制品在我國進入市場批準根據的是《藥品注冊管理辦法》第12條,但目前我國缺乏生物仿制藥簡易批準的相關規定,如果直接給予“創新治療用生物制品”如此長期限的排他性保護期,將對國內的生物仿制藥產業發展帶來巨大不利影響。因此,我國應當進一步明確相關概念,并將生物制品納入仿制藥市場批準簡易申請程序的適用范圍。

(二)增加藥品試驗數據獨占保護的例外和限制

雖然我國在藥品試驗數據的保護模式上選擇的與TRIPS-plus保護標準相當的獨占保護模式,但是從意見稿第12條還是《藥品管理法實施條例》第34條來看,我國藥品試驗數據獨占保護的例外規定仍然照搬的是TRIPS標準。這不僅與數據獨占保護不契合,也會造成因缺乏明確的例外規定而無法在激勵藥品創新和保護公告健康之間維持相對平衡。我國應當充分利用TRIPS靈活性條款,即在不違反TRIPS義務的前提下,借鑒其他國家和自貿協定的有利經驗,合理設置藥品試驗數據獨占保護的例外和限制性規定。

1.等待期的限制

等待期是指創新藥品所包含的新型化學成分已經在國外首次獲得上市銷售許可,該藥品要想符合本國的新藥申請條件,就必須于規定的期限內向本國提交市場銷售申請。如果在規定的期限內沒有提交銷售申請,則本國不再為該藥品提供試驗數據獨占保護。發展中國家基礎設施和技術落后無法吸引原研藥企業盡早在其國內提交市場批準,在國外首次上市與本國提交申請的時間相差過長會嚴重阻礙本國仿制藥產業的發展。《中美洲自由貿易協定》第15.10(1)條為原始數據提交者提供了5年的優先申請期:為了獲得本條項下的保護,一方可以要求在另一地區提供信息的人在另一地區獲得營銷批準后的5年內尋求該方的批準。(20)詳見《多米尼加共和國-中美洲自由貿易協定》第15.10(1)條。在此種長時間的等待期下,如果制藥公司在一國獲得新藥市場批準的第4年或者第5年才向另一成員國提交上市批準,則這項創新藥品事實上獲得了9年乃至10年的市場獨占期,在此之前,仿制藥生產商都無法獲得市場批準。在缺乏競爭者的市場中,排他性的權利為原藥公司索取超競爭性的定價提供了機會,數據獨占期過長也會導致價格競爭被推遲到鼓勵創新所必需的時間之外。

中國作為世界領先的原料藥生產國和出口國,為全世界提供大約4%新藥產品。[38]過長的等待期對于制藥創新意義不大,反而會為制藥企業帶來與投入不成比例的回報。目前中國相關制度中沒有設置等待期制度。事實上,等待期類似于專利中的優先權制度,目的是促使制藥公司盡快在本國提交新藥。但設置像《中美洲自由貿易協定》中過長的等待期顯然是不合理的,鑒于發明的等待期大概在1年左右,向缺乏發明特征的測試數據的提交者提供的優先權期限不應長于發明者享有的優先權期限。目前已有多國在國內法中引入等待期制度,如智利在其國內法中規定:“如果醫藥產品或農用化學品在國外首次注冊或衛生注冊12個月后才在智利提交注冊申請,則將不再受到數據獨占保護。”(21)詳見智利第19.039號法令第91(e)條。http://www.villaseca.cl/wp-content/uploads/2017/12/PI-2-Ley-N-19039-de-Propiedad-Industrial.pdf.中國也可以在意見稿第4條“受保護的條件”中要求數據的原創者在產品獲得外國批準之日起1年內在我國提交批準申請,超過此時間將不再提供數據排他性保護。

2.強制許可的例外規定

從意見稿第12條和《藥品管理法實施條例》(2019修訂)第34條來看,中國藥品試驗數據獨占保護的例外規定即是照搬TRIPS協定的標準,“如有公共利益需要,或已采取措施確保該類數據不會被不正當地進行商業利用”等,(22)詳見《藥品試驗數據保護實施辦法(暫行)(征求意見稿)》意見第12條。但并沒有具體界定什么情況屬于公共利益需要。這不僅與數據獨占保護不契合,也會造成因缺乏明確的例外規定而無法在激勵藥品創新和保護公告健康之間維持相對平衡。鑒于強制許可在藥品試驗數據排他性保護下的實施困境,最好在國內法中明確強制許可的情況下試驗數據獨占保護的例外,以避免以后出現任何解釋上的歧義。馬來西亞和智利在這方面的做法值得借鑒。馬來西亞在其法律中明確發放強制許可時不適用試驗數據排他性,如2011年數據排他性指令規定,數據排他性中的任何內容不得:適用于發放強制性許可證的情況或執行符合保護公共健康和確保藥品獲取的其他措施;或防止政府采取必要行動以保護公共健康、國家安全、非商業性公共用途、或政府宣布的其他極為緊急的情況。(23)詳見馬來西亞2011年數據排他性指令。https://npra.gov.my/images/reg-info/DataEx/Directive_on_DE.pdf.智利2012年修訂的第19.996號法律第91條第29款規定,如果出于公共衛生、國家安全、公共非商業用途、國家緊急情況或主管當局宣布的其他極端緊急情況,以及依照本法被授予強制許可的藥品或者農化產品,可以終止第89條關于測試數據排他性所述的保護。(24)詳見智利第19.996號法律第91條第29款。https://www.wipo.int/edocs/lexdocs/laws/en/cl/cl042en.pdf.我國可以借鑒上述經驗,在第12條中增加實施強制許可時的情形作為藥品試驗數據獨占保護的例外,即在發放強制許可時,依賴藥品試驗數據不構成“不公平的商業使用”。

3.數據的使用和補償制度

關于是否應該放棄保護藥品試驗數據獨占保護學界爭論不休,但其實在不保護和排他性保護之間還有許多不同的保護選擇。如可以采用數據保護制度取代數據排他性制度,即允許依賴于測試數據,但對最初生成數據的實體進行補償。《歐盟-突尼斯雙邊協定》附件五第4條規定:締約方應防止藥品和農業化學產品銷售批準申請人依賴或參考先前申請人向主管批準機關提交的未披露試驗或其他數據,自批準之日起至少5年,但原產品需要獲得批準的情況除外,或者第一個申請人獲得充分補償的情況除外。上述規定為每個國家提供了允許使用數據的選擇,只要作出“適當補償”。在數據補償制度下,仿制藥企業的依賴行為可視為公平的商業使用。提交藥品試驗的制藥公司將因收集這些數據而獲得足夠的報酬,同時,又不會阻礙監管機構必要地使用這些數據來履行其公共衛生職責。因此,我國也可以嘗試探索在藥品試驗數據保護制度中建立使用數據的補償機制,在保護藥品試驗數據免受不公平競爭的同時,又能減損原藥企業可能帶來的壟斷風險。

結語

在新技術發展的時代,制藥公司要求提供獨占保護所聲稱的激勵因素并沒有促進制藥行業多大的創新,相反,專利之外的額外保護使得制藥公司面臨的研發風險與實際收益不成比例。而一個設計不當、過度保護的試驗數據排他性制度可能成為不合理競爭、過度壟斷、過度定價和藥品獲取障礙的重要風險因素。對于尚未引入藥品試驗數據獨占保護的國家而言,必須要警惕該制度可能帶來的風險。由于我國一開始便引入了與這些雙邊、區域貿易協定標準相當的數據獨占保護,因此更加要警惕該制度可能帶來的負面影響。在制度設計上要充分平衡原研藥企業利益、仿制藥企業利益以及社會公共利益,保障公共衛生安全。