小劑量肝素治療兒童重癥水痘并膿毒癥的臨床效果分析

馬曉紅 歐遠貴 覃藝 封華海

【摘要】 目的 探討小劑量肝素治療兒童重癥水痘并膿毒癥的臨床療效和安全性。方法 選取2019年1月至2022年12月收治的51例重癥水痘并膿毒癥患兒的臨床資料，根據是否使用小劑量肝素治療分為研究組28例與對照組23例，入院后兩組患兒均予針對病因、臟器支持等綜合治療，研究組同時加用小劑量肝素輔助治療，比較兩組小兒危重癥評分（PCIS）、凝血功能指標、PLT水平、彌散性血管內凝血（DIC）和多臟器功能障礙（MODS）的發生率以及住院時間。結果 治療后研究組與對照組比較，D-二聚體水平顯著下降，APTT、PT顯著縮短，PLT水平顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.05）；研究組FIB高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組DIC和MODS發生率分別為17.9%和14.3%，明顯低于對照組的43.4%和39.1%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；研究組住院時間短于對照組，PCIS評分高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05或0.001）。結論 兒童重癥水痘并膿毒癥伴有凝血功能障礙時應用小劑量肝素治療，可改善凝血功能，保護臟器功能，降低DIC及MODS的發生率，縮短住院時間，改善臨床預后，且不增加出血風險，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 水痘；兒童；膿毒癥；小劑量肝素；凝血功能障礙

中圖分類號：R725.1 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.05.007

【Abstract】 Objective To investigate the clinical efficacy and safety of low-dose heparin in the treatment of severe varicella complicated with sepsis in children.Methods The clinical data of 51 children with severe varicella complicated with sepsis admitted to Red Cross Hospital of Yulin City from January 2019 to December 2022 were selected and divided into study group （28 cases） and control group （23 cases） based on whether they were treated with low-dose heparin. After admission， the two groups of children were given comprehensive treatment such as etiology and organ support， and based on which， the study group were given adjuvant treatment with low-dose heparin. And then， pediatric critical illness score（PCIS）， coagulation function indicators， PLT levels， incidence of disseminated intravascular coagulation （DIC） and multiple organ dysfunction syndrome （MODS）， and length of stay were compared between the two groups.Results After treatment， compared with the control group， the D-dimer level in the study group decreased， APTT and PT prolonged， and PLT level increased significantly， and difference was statistically significant （P<0.05）; the FIB of the study group was higher than that of the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）; the incidence of DIC and MODS in the study group was 17.9% and 14.3%， respectively， significantly lower than that in the control group（43.4% and 39.1%）， and difference was statistically significant between the two groups （P<0.05）; the length of stay of the study group was shorter than that of the control group， and the PCIS score was higher than that of the control group， and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05 or 0.001）.Conclusion For children with severe chickenpox and sepsis accompanied by coagulation dysfunction， low-dose heparin can improve coagulation function， protect organ function， reduce the incidence of DIC and MODS， shorten the length of hospital stay， and improve clinical prognosis without increasing the risk of bleeding， and thus， it is worthy of promotion and application in clinical practice.

【Key words】 varicella; sepsis; low-dose heparin; coagulation disorders

水痘（varicella）是兒童常見的一種傳染性極強的出疹性疾病，主要是由水痘-帶狀皰疹病毒感染引起，傳染性極強，易感人群在90%以上，尤其兒童最敏感。水痘多為自限性疾病，大部分水痘患者預后良好，但當患兒合并免疫抑制或繼發嚴重細菌感染時，可發展為重癥水痘伴隨膿毒癥［1］，如不及時識別和救治，容易合并彌散性血管內凝血（DIC）、多臟器功能障礙（MODS）及膿毒性休克等嚴重并發癥，病死率高。危重癥水痘的預后與膿毒癥的發生和發展密切相關［2］，而膿毒癥相關性凝血功能障礙是導致器官功能障礙或衰竭的重要因素，成為影響膿毒癥患者預后的重要并發癥。早期診斷膿毒癥相關性凝血功能障礙，啟動及時有效的抗凝治療可改善預后。本研究主要探討兒童重癥水痘并膿毒癥應用小劑量肝素治療的臨床效果，以提高臨床診治水平，降低病死率，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2022年12月玉林市紅十字會醫院收治的51例重癥水痘并膿毒癥患兒。納入標準：①全部符合水痘的診斷標準［3］；②重癥水痘：持續高熱，或繼發細菌感染，合并2個或以上器官功能損害；③伴有凝血功能障礙（D-二聚體≥5 mg/L）；④患者家屬知情并簽署知情承諾書。排除標準：①DIC失代償期，APTT＞2.5倍，有明顯出血傾向；②PLT＜30×109/L；③小兒危重癥評分法（PCIS）評分＜70分。按是否應用小劑量肝素治療分為研究組28例與對照組23例。研究組中男15例，女13例；年齡1～12歲，平均（4.14±2.93）歲；對照組中男11例，女12例，年齡1～10歲，平均（4.04±2.55）歲。兩組患兒的年齡、性別比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經玉林市紅十字會醫院醫學倫理委員會審批同意。

1.2 治療方法

根據水痘治療原則，入院后均予阿昔洛韋抗病毒、抗感染（合并細菌感染時）、臟器功能支持等綜合治療；研究組加用小劑量肝素（常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準字H32022088，2 mL∶12 500單位） 20 U/（kg·次），6小時1次靜脈注藥，持續3天，使用肝素前、使用1天后和結束當天各檢測一次凝血功能和血常規，治療過程中有出血癥狀或APTT＞3倍時停止使用。治療前、治療后均進行PCIS評分，記錄PLT水平和凝血功能指標變化。

1.3 療效評定標準

①參照PCIS進行評估，總分為100分，分值越低提示病情越重，分值＞80分為非危重；71～80分為危重；≤70分為極危重。②預后評價：凝血功能改善、PLT水平升高、DIC和MODS的發生率下降。③住院時間：按醫囑自然出院計算，剔除自動出院者。

1.4 統計學處理

應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料用頻數（n）或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結 果

2.1 兩組凝血功能指標及PLT水平的比較

治療前兩組D-二聚體、PT、APTT、FIB及PLT水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組與對照組比較，D-二聚體水平顯著下降，APTT、PT顯著縮短，PLT水平顯著升高，且差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后研究組FIB高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組DIC、MODS發生率的比較

研究組DIC和MODS發生率分別為17.9%和14.3%，明顯低于對照組的43.4%和39.1%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組住院時間及PCIS評分的比較

研究組住院時間顯著短于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.001）；治療前兩組PCIS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后研究組PCIS評分顯著升高，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 出血風險評價

治療過程中研究組出現抽血部位局部小血腫2例；對照組出現局部小血腫1例，輕度上消化道出血1例，兩組均可繼續治療，出血傾向發生率分別為7.1%（2/28）和8.7%（2/23），比較差異無統計學意義（χ2=0.101，P＞0.05）。

3 討 論

水痘是感染水痘-帶狀皰疹病毒引起的傳染性很強的出疹性傳染病，兒童高發，大部分水痘患兒預后良好，但仍有約3%的患兒可發展為重癥水痘［5］。部分患兒可出現嚴重膿毒癥、噬血細胞綜合征、DIC、多器官衰竭等嚴重并發癥［5］。膿毒癥是重癥患者死亡的原因之一，其病死率可達20%～50%［6］。膿毒癥是一種由感染引起機體生理和病理異常的臨床綜合征，病毒性膿毒癥是由于宿主對病毒感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙［7］。有研究顯示，兒童膿毒癥病原學種類病毒占21％［8］，其中水痘-帶狀皰疹病毒是常見病毒中的一種［9］。幼兒和免疫功能低下者存在相對免疫抑制，水痘感染后容易誘導強烈細胞因子風暴，導致膿毒癥的風險和嚴重程度增加。此外，水痘病毒感染后宿主先天免疫和適應性免疫功能下降，其中包括負性共刺激分子表達增加和陽性共刺激分子表達減少、T細胞數量減少、效應細胞凋亡、調節性T細胞表達增加等，導致機體免疫系統受到暫時抑制［10］，增加繼發性細菌感染率。本研究發現，研究病例因皮疹破壞皮膚屏障，約70%患兒皮膚分泌物細菌培養陽性。病毒和細菌雙重感染，導致全身性炎癥反應、內皮細胞損傷和凝血系統激活，三者相互作用促進廣泛微血栓形成，嚴重時可導致嚴重膿毒癥的發生。有研究顯示，重癥水痘的死亡多合并膿毒性休克，水痘的預后與膿毒癥的發展相關［11］。一項前瞻性研究表明，從全身炎癥反應到膿毒性休克，病情的逐步發展與凝血功能障礙的發生率呈線性相關［12］。相反，膿毒癥相關性凝血功能障礙可導致多器官功能障礙，并影響膿毒癥的預后［13］。因此，凝血功能障礙是危重癥水痘預后的關鍵因素之一，如不及時干預，很快發展至DIC中晚期，病死率高，選擇最佳時機進行抗凝治療糾正凝血功能紊亂可改善預后［14］。

肝素不但有抗凝血因子Ⅹa和Ⅱa的作用，而且還可保護血管內皮，改善血液黏度，促進血液流動，避免血栓發生， 同時肝素還可降低內皮細胞中脂多糖誘導的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18蛋白水平，通過阻斷MAPK、NF-kB和c-Jun信號通路起到抗炎作用［15］。UMEMURA等［16］隨機對照試驗的薈萃分析顯示，在膿毒癥伴有凝血功能障礙組中使用肝素抗凝治療觀察到病死率顯著降低，且出血并發癥發生率無明顯增加。劉志永等［17］對使用小劑量肝素和低分子量肝素治療膿毒癥進行了薈萃分析，結果顯示患者器官功能和住院時間明顯改善。ZARYCHANSKI等［18］的一項薈萃分析報告肝素治療可降低膿毒癥的病死率。小劑量肝素抗凝作用與普通劑量肝素抗凝和持續抗血栓作用基本相同，但引起嚴重出血的風險更低。本研究發現，重癥水痘并膿毒癥伴D-二聚體明顯升高時使用小劑量肝素治療，凝血功能指標明顯好轉，D-二聚體水平顯著下降，PLT水平升高，說明重癥水痘伴有凝血功能障礙早期進行適當的抗凝治療可改善血液高凝狀態，抑制全身廣泛微血栓形成，阻斷凝血級聯反應，維持凝血系統的平衡，避免凝血因子和血小板過度消耗，顯著縮短PT及APPT延長，改善凝血功能。同時本研究顯示，使用小劑量肝素治療后兒童危重癥評分顯著升高，提示臟器功能得到顯著改善，降低危重癥的發生率，顯著縮短住院時間，治療有效。肝素治療的常見不良反應為出血傾向，彭斌等人研究顯示小劑量肝素可明顯降低出血風險，而肝素抗凝反應在治療劑量下為非線性，抗凝的有效性與增量不成比例［19］。本研究發現，兩組出血不良反應發生率比較差異無統計學意義，表明小劑量肝素治療，不但能提高重癥水痘并膿毒癥的臨床治療效果，而且降低了常規劑量肝素抗凝治療所致的出血風險。因此，使用小劑量肝素治療兒童危重癥水痘并膿毒癥是安全有效的。

綜上所述，在兒童危重癥水痘伴膿毒癥中應用小劑量肝素治療，可及時有效糾正凝血功能障礙和改善臟器功能，降低DIC和MODS的發生率，改善臨床預后，且不增加出血風險，可作為兒童重癥水痘治療的手段。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-02-25 修回日期：2023-03-31）

（編輯：梁明佩）

基金項目：玉林市科學研究與技術開發計劃項目（玉市科20212220）

作者簡介：馬曉紅，女，副主任醫師，醫學學士，研究方向：兒童重癥與傳染病。E-mail：mxh13877569730@163.com

通信作者：歐遠貴。E-mail：yuanguiou2009@163.com