應激性高血糖與前循環取栓再通后早期預后的相關性研究

陳柳靜，朱凱淇，蔡學禮

血管內治療是急性前循環大血管閉塞性卒中的主要治療方式，可以顯著改善患者的早期神經癥狀及長期功能預后。盡管血管內治療成功再通率達71%，仍有54%的患者無法實現90 d功能獨立，死亡率高達15.3%[1]。卒中后惡性腦水腫（malignant cerebral edema，MCE）死亡率高達80%，梗死核心＞130 mL時，血管內治療顯著加劇腦水腫[2-3]。因此急需識別血管內治療后導致不良預后的危險因素。超過40%的卒中患者存在入院高血糖[4]。應激性高血糖為疾病應激引起的血糖異常升高，包括住院相關高血糖和已存在糖尿病急性血糖惡化。應激性高血糖比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）為入院或空腹血糖與發病前估計平均血糖的比值，該比值與血糖絕對值相比能更好地預測危重癥[5]。既往研究顯示，應激性高血糖與取栓患者癥狀性顱內出血、MCE及3個月功能獨立顯著相關，但未進一步對研究對象中血管再通與未再通者進行亞組分析[6]。研究顯示，血管再通后，高血糖促進半暗帶轉化為梗死核心，加劇腦組織再灌注損傷[7]。但有觀點認為血管成功再通患者高血糖與3個月功能預后無明顯相關[8]。目前尚缺乏應激性高血糖與腦血管再通后早期預后的相關性研究，因此，本研究回顧性納入前循環取栓成功再通患者，探究應激性高血糖與血管再通后MCE及出院功能預后的相關性，并進行不良預后風險分層，為取栓再通后急性期風險評估以及基于應激性高血糖的血糖管理提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2019年1月—2022年5月于麗水市中心醫院神經內科行急性前循環取栓成功再通的急性缺血性卒中患者。依據SHR中位數將患者分為低SHR 組和高SHR組。納入標準：①年齡≥18歲；②發病24 h內；③發病前mRS評分≤1分；④頸內動脈、大腦中動脈M1或M2段閉塞；⑤大動脈粥樣硬化性或心源性卒中；⑥血管成功再通（mTICI 2b～3級）；⑦ASPECTS評分≥6分；⑧NIHSS評分≥6分。排除標準：①惡性腫瘤；②嚴重心、肝、腎功能不全；③風濕免疫相關疾病、夾層或靜脈竇血栓等病因引起的腦梗死；④空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）或糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）檢驗結果缺失。本研究方案已獲得麗水市中心醫院倫理委員會批準[科研倫審（2022）第（4）號]。

1.2 方法 收集患者年齡、性別等一般資料，吸煙、糖尿病、高血壓、腦梗死等既往史，TC、TG、FBG、HbA1c等實驗室檢查結果，入院NIHSS評分、入院ASPECTS評分、病因分型、是否靜脈溶栓、責任血管、發病至再通時間、出血轉化類型等疾病特征，以及MCE、出院mRS評分結局指標。采用患者入院24 h內FBG及HbA1c水平計算SHR，計算公式：FBG（mmol/L）/（1.59×HbA1c-2.59）[9]。成功再通定義為取栓后復查腦血管造影mTICI 2b～3級。糖尿病定義（符合以下兩項之一）：①符合《中國老年2型糖尿病防治臨床指南》的診斷標準：FBG≥7 mmol/L（無典型糖尿病癥狀復查確認）；或典型糖尿病癥狀（多飲、多尿、多食、體重下降）+隨機血糖或靜脈血漿血糖≥11.1 mmol/L；或口服葡萄糖耐量試驗2 h靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L（無典型糖尿病癥狀擇日復查確認）；或HbA1c≥6.5%[10]。②既往已診斷糖尿病或已進行降糖治療。高血壓定義（符合以下兩項之一）：①符合《中國高血壓防治指南》診斷標準[11]：在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。②既往已診斷高血壓或已進行降壓治療。

結局為出院功能預后不良，定義為出院mRS評分4～6分[12]。次要結局為術后72 h內發生MCE，MCE定義為取栓術后72 h內CT顯示：①≥50%大腦中動脈供血區低密度改變并伴有溝回消失、側腦室受壓；②透明隔或松果體等中線結構移位＞5 mm，伴有基底池消失。血腫型出血轉化經取栓術后72 h內頭顱雙能量CT或CT平掃確定，包括血腫＜30%梗死面積并有輕微占位效應的出血及血腫＞30%并有明顯占位效應的出血[6]。取栓術前頭顱CT平掃影像數據由Rapid軟件自動讀取，術后復查造影并由兩位高年資神經介入醫師判讀，取栓術后雙能量CT平掃或普通CT平掃影像由一位影像科醫師及一位神經介入醫師采取盲法判讀，判讀后進行核對，若有不一致，請第二位神經介入醫師共同商議后確定。

1.3 統計學方法 所有統計分析采用SPSS 26.0進行。正態分布的計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。由于mRS評分為有序多分類變量，為減少數據信息的損失，首先采用多因素有序回歸分析SHR與出院mRS評分增加（每增加1分）即功能獨立性趨向更差的相關性。采用多因素logistic二分類回歸分析SHR與出院功能預后不良、MCE的相關性。為探究基礎糖尿病及長期血糖控制水平對SHR與早期預后關系的影響，依據有無糖尿病及HbA1c水平分亞組，采用多因素logistic二分類回歸分析SHR與出院功能預后不良的相關性。為探究其他協變量對SHR與出院不良功能預后相關性的影響，對SHR與協變量進行交互作用檢驗，并對存在顯著交互的因子分亞組分析，采用多因素二分類logistic回歸分析SHR與出院功能預后的相關性，TC、入院NIHSS評分按照中位數分組，其他交互變量按照臨床研究常用分組劃分。本研究校正混雜因素的標準根據每個自變量的事件數≥10（事件表示因變量中樣本數較少的一類），確定最多可納入的自變量數量，納入單因素分析中與自變量或因變量相關的混雜因素（P＜0.1），納入既往文獻研究及臨床經驗顯示與因變量相關的重要因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 研究期間共有437例腦梗死患者進行了機械取栓，按照納入排除標準，排除44例后循環閉塞，6例大腦前動脈閉塞，1例動脈夾層，1例靜脈竇血栓，10例未成功再通，41例惡性腫瘤，4例風濕免疫性疾病，5例外科手術后并發腦梗死，4例其他顱內疾病繼發腦梗死，9例入院FBG或HbA1c數據缺失，最終納入312例患者，低SHR組與高SHR組各156（50%）例，年齡為73（64～80）歲，SHR為0.953（0.817～1.100），靜脈溶栓率為48.1%，入院NIHSS評分中位數為14（11～18）分，MCE 74例，出院功能預后不良196例。與低SHR組相比，高SHR組女性比例、入院NIHSS評分、MCE發生率與出院mRS評分更高（表1）。

表1 低SHR組和高SHR組患者特征

2.2 SHR與早期結局的相關性及糖代謝的影響 低SHR組和高SHR組的出院mRS評分分布見圖1。多因素有序回歸顯示，校正性別、年齡、糖尿病、HbA1c、入院NIHSS評分、入院ASPECTS評分、病因分型、靜脈溶栓、責任血管、發病至再通時間、血腫型出血轉化、吸煙等指標后，高SHR是取栓再通后出院mRS評分增加的獨立預測因素（OR1.910，95%CI1.257～2.904，P=0.002）。多因素二分類logistic回歸分析顯示，高SHR與出院功能預后不良、72 h內MCE風險增加相關。依據有無基礎糖尿病及長期血糖控制水平的亞組分析顯示，高SHR與非糖尿病患者出院功能預后不良、72 h內MCE顯著相關，高SHR與HbA1c≤6.5%患者出院功能預后不良、72 h內MCE顯著相關，SHR與非糖尿病患者、HbA1c＞6.5%患者功能預后及72 h內MCE無相關性（表2）。

圖1 低SHR組和高SHR組的出院mRS評分分布

表2 多因素logistic回歸分析SHR與早期結局的相關性

2.3 SHR與出院功能預后相關性的效應修飾因子檢驗及亞組分析 交互作用檢驗顯示，年齡、TC、入院NIHSS評分、病因分型、入院ASPECTS評分、發病至再通時間與SHR存在顯著交互，依據交互因子分亞組進行多因素logistic二分類回歸分析顯示，在年齡≤80歲、TC＞3.81 mmol/L、ASPECTS評分8～10分、入院NIHSS評分≤14分、發病至再通時間6～12 h的大動脈粥樣硬化性腦梗死患者中，高SHR與出院不良功能預后風險增加相關（圖2）。

圖2 交互作用檢驗及亞組分析SHR與出院功能預后的相關性

3 討論

既往研究顯示，高SHR與取栓患者術后惡性腦水腫、出血轉化、3個月功能預后不良相關[6，9]。本研究顯示，在取栓成功再通患者中，高SHR與出院功能預后不良、72 h內MCE風險顯著相關。約1/3基線ASPECTS評分8～10分患者血管內治療術后仍出現較大的梗死進展（ASPECTS評分下降≥6分），其中血管成功再通患者占45%，可能與基線高血糖及后續的再灌注損傷相關[13]。腦缺血時高血糖可引起缺血半暗帶乳酸酸中毒，再灌注后高血糖加劇氧化應激，促進半暗帶轉變為梗死核心，促進MMP-9表達，破壞血腦屏障，導致血管源性腦水腫，加重再灌注損傷[7，14-15]。Kersten等[16]研究顯示入院血糖與腦梗死核心體積呈U形相關，血糖＜5 mmol/L或＞7 mmol/L均增加梗死核心體積，相應地，Wang等[17]研究顯示

高SHR和低SHR均增加取栓后3個月死亡風險，但Merlino等[18]依據SHR四分位數分四組后分析顯示，僅最高水平SHR增加取栓后3個月死亡及不良功能預后風險，并未發現低SHR的危害。低血糖為降糖藥并發癥，低血糖發生后補充血糖可活化神經元還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶引發神經元死亡，臨床上應警惕低血糖發生，尤其是危重癥患者[19]。

本研究顯示，相比于心源性卒中患者，高SHR與大動脈粥樣硬化性腦梗死患者出院功能預后不良相關性增強。盡管有研究顯示，心源性卒中取栓患者相比于大動脈粥樣硬化性卒中取栓患者出院及90 d功能預后更好，但進一步分析顯示，術后成功再通分級解釋47%的病因分型對出院功能預后的效應，往往心源性卒中的手術結局較好，取栓手術時間較短、成功再通率較高[20]，而本研究僅納入血管成功再通患者，排除了手術成功再通對心源性卒中及大動脈粥樣硬化性卒中缺血半暗帶保留及良好預后的影響。更多研究顯示，大動脈粥樣硬化性腦梗死患者90 d功能預后比心源性卒中患者更好，大動脈粥樣硬化性腦梗死側支循環建立更好，側支循環較好時，大血管閉塞后缺血半暗帶保留更多，但在側支循環良好患者中，入院高血糖與取栓患者3個月不良功能預后相關性增強[21-22]。另外，Wang等[23]研究表明，在伴有顱內動脈狹窄或閉塞的輕型卒中患者中，高SHR與更高的住院卒中再發風險顯著相關，而無顱內動脈狹窄患者無此關聯。體內外試驗顯示，急性短期高血糖可誘導血小板對高剪切應力的短暫高反應性，急性高血糖可促進血管狹窄部位血栓形成致血管閉塞，或導致血栓負荷增大，大血栓負荷增加取栓難度及拉栓次數，血管內皮損傷概率增大，繼發血栓再次形成及出血轉化風險增加[24-25]。

既往研究多關注SHR與取栓患者長期預后的相關性，SHR作為急性、短期血糖升高的衡量指標，隨訪時間的長短可能影響SHR與預后的關系。本研究聚焦于取栓成功再通患者，對SHR與早期預后的相關性進行分析，但存在一定局限性。首先，本研究未對降糖方案及應激性血糖波動水平進行記錄，由于是單中心研究，且所有患者依據國內指南控制血糖，治療方案相對一致，需要多中心、大樣本量研究控制潛在混雜因素。其次，本研究未評估梗死體積增長，該指標有助于量化高血糖的危害程度，但部分危重癥患者無法完善術后頭顱DWI或CTP，若剔除這部分患者會造成較大偏倚，因此本研究僅探究SHR對臨床預后的影響，未涉及其中機制，未來研究可進一步探討。最后，本研究是回顧性分析，無法明確SHR與取栓再通早期預后的因果關系，需要更多大樣本、多中心降糖干預隨機對照等研究以明確其中機制。

【點睛】本研究發現應激性高血糖與急性前循環取栓再通后惡性腦水腫及出院功能預后不良風險增加相關，并對患者不同特征進行不良預后風險分層，為臨床血糖管理及識別高?；颊咛峁﹨⒖?。