癥狀性小動脈硬化腦小血管病患者腦微出血的危險因素分析

劉洋，王蕊，張祥，孫慧玲，馬英虎

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）患者常見的繼發病理改變，在MRI上表現為梯度回波T2FLAIR加權或SWI低信號灶。CMBs與患者臨床損害具有相關性，如認知障礙、卒中的進展等[1-3]。基于對不同人群、不同疾病或不同癥狀等的研究發現，CMBs的危險因素差異比較大[4]。目前，針對癥狀性小動脈硬化所致CSVD患者CMBs的危險因素分析有待進一步更全面的研究。本研究旨在更加全面地探索癥狀性小動脈硬化所致CSVD患者CMBs的危險因素，以期預防或降低CMBs的臨床損害。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年3月—2018年10月就診于新疆昌吉州中醫院神經內科的CSVD患者臨床資料。納入標準：①年齡＞40歲；②符合2021年《中國腦小血管病的診治專家共識》[5]的診斷標準；③接受常規MR及磁敏感T2*加權血管成像（T2star weighted angiography，SWAN)序列掃描。影像學標志物包括以下1種或以上：腔隙性腦梗死、假定血管源性的腔隙灶、腦白質病變（white matter hyperintensity，WMH）、血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）擴大、CMBs和腦萎縮[6]。排除標準：①MRI禁忌證、幽閉恐懼癥；②嚴重心、肝及腎疾病；③顱腦炎癥、腫瘤、手術、腦挫裂傷病史；④圖像質量不佳；⑤臨床資料不全。

1.2 資料收集 收集患者一般資料（年齡、性別）、病史（高血壓、糖尿病、冠心病）、抗凝或抗血小板藥物使用、吸煙、飲酒、文化程度、工作種類、工作壓力量表得分、性格分類、BMI、心率、射血分數、血壓、生化指標（TC、TG、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白a、載脂蛋白b、空腹血糖及尿酸）、血型。射血分數參考患者入院期間或入院前1周內心臟彩超的測量結果；住院期間所有患者均早晨空腹抽血完成生化實驗室檢查。定義：①飲酒：超過日飲酒量（如每天3標準杯）或每次飲酒量（如一次5標準杯，每周至少一次）；②吸煙：每天吸卷煙1支以上，連續或累計6個月；③工作壓力量表得分：采用李虹和梅錦榮[7]編制的壓力量表，壓力量表得分越高，壓力越大；④性格分類：采用中國大五人格問卷[8]，將患者性格分為A、B、C、D型。

1.3 掃描技術 掃描設備為3.0T（GE，Signa）磁共振儀，掃描應用8通道NV頭頸聯合線圈。掃描序列：包括T1WI（回波時間=24 ms，重復時間=1875 ms）、T2WI（回波時間=120 ms，重復時間=4480 ms）、FLAIR（回波時間=170 ms，重復時間=8600 ms）、DWI（b=0，1000）及SWAN序列（重復時間=60 ms，回波時間=25 ms，層厚2.0 mm，層間距為0，視野24 cm×24 cm，掃描時間為3 min 52 s）。

1.4 圖像判讀 由兩位放射科醫師獨立閱片，判斷患者腦內病變是否為PVS擴大、急性或亞急性梗死灶、假定血管源性腔隙及CMBs。CMBs判斷標準：SWAN序列呈低信號，排除相位圖為高信號的鈣化灶、海綿狀血管瘤及微小動脈瘤。急性或亞急性梗死灶判斷標準：DWI序列顯示為高信號，表觀彌散系數呈低信號，FLAIR序列高信號。PVS擴大判斷標準：類似腦脊液信號，DWI呈低信號，FLAIR序列低信號。假定血管源性的腔隙灶判斷標準：類似腦脊液信號，DWI呈低信號，病灶周圍FLAIR序列高信號。判斷結果不一致時，兩位醫師經討論達成共識。

1.5 分組 根據有無微出血分為CMBs組與無CMBs組。亞組根據CMBs數量分為無CMBs亞組、少量CMBs亞組（出血灶≤5個）、大量CMBs亞組（＞5個）；根據CMBs的位置分為腦葉亞組、深部白質區亞組、幕下區亞組[9]。根據腦梗死灶的數量分為：正常（無）、1級（1～5個）、2級（＞5個）。根據PVS擴大的數量分為：正常（無）、1級（1～10個）、2級（＞10個）。根據假定血管源性腔隙灶的數量分為：正常（無）、1級（1～5個）、2級（6～10個），3級（＞10個）。根據Fazekas分級方法評估WMH，0級-無；1級-白質病變呈少許斑點樣；2級-白質病變斑點呈部分聚集；3級-白質病變呈斑片樣。

1.6 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析。正態或近似正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將CMBs組與無CMBs組單因素分析中P≤0.2的變量作為自變量，有無CMBs作為因變量，納入二元logistic回歸。對所有納入回歸分析的變量進行多重共線性檢驗，將方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）＞10作為存在顯著共線性問題。采用Hosmer-Lemeshow檢驗評價二分類logistic模型；Spearman法計算CMBs分級與獨立危險因素的相關性。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析結果 最終納入144例CSVD患者。年齡43～93歲，平均（68.3±10.1）歲，男88例（61.1%），女56例（38.9%）。CMBs組42例（29.2%）。單因素分析結果顯示，CMBs組空腹血糖值高于非CMBs組，CMBs組的TC水平、載脂蛋白b水平、工作壓力量表得分低于非CMBs組，兩組間收縮壓分級、舒張壓分級、腦腔隙灶分級、腦梗死灶分級、假定血管源性腔隙灶分級的構成比，差異均有統計學意義。對比非CMBs組，CMBs組患者的收縮壓和舒張壓水平更多見為1級，影像上WMH、腦腔隙灶、腦梗死灶及假定血管源性腔隙灶更常見、數量更多（表1）。

表1 CMBs組與無CMBs組間臨床特點比較

2.2 CMBs危險因素的多重共線性檢驗 多重共線性檢驗結果顯示，所有變量的VIF均＜10，變量間不存在明顯共線性問題（表2）。

表2 CMBs危險因素的多重共線性檢驗

2.3 二元logistic回歸分析結果 低載脂蛋白b水平、高空腹血糖值、舒張壓、腦梗死灶及假定血管源性腔隙灶是CMBs獨立危險因素（表3）。其中，舒張壓1級及2級患者發生CMBs的風險是正常患者的2.859倍及4.151倍；腦梗死灶1級（1～5個）和2級（＞5個）患者發生CMBs的風險是無腦梗死灶患者的4.228倍及6.943倍；假定血管源性腔隙灶1級（1～5個）、2級（6～10個）患者發生CMBs的風險是無假定血管源性腔隙灶患者的3.398倍、2.678倍。

2.4 CMBs 分級與獨立危險因素的相關性 CMBs 分級與載脂蛋白b 呈負相關（r=-0.212，P=0.011），與腦梗死灶分級（r=0.378，P＜0.001）、假定血管源性的腔隙灶分級（r=0.411，P＜0.001）呈正相關；CMBs分級與舒張壓分級（P=0.963）、空腹血糖無相關性（P=0.052）。

2.5 不同部位CMBs的差異分析 腦葉區域18例，深部白質區23例，幕下區9例。腦葉區組的BMI、射血分數高于非腦葉組，心率低于非腦葉組，組間差異有統計學意義；文化程度分布組間差異有統計學意義。深部組的男性比例、腦梗死灶數量多于非深部組，組間差異有統計學意義。幕下與非幕下組間臨床特征差異均無統計學意義（表4）。

表4 不同部位CBMs組間差異比較

3 討論

不同人群、不同年齡段及不同病因CMBs的檢出率不同[10-11]。本研究針對癥狀性CSVD患者，結果顯示CMBs檢出率為29.2%，稍高于Nannoni等[2]對癥狀性CSVD患者的研究結果（27.9%），明顯低于自發腦出血患者中CMBs檢出率（51.8%～82.5%）[11]，也相對低于缺血性卒中患者CMBs檢出率（22.9%～43.6%）[11]和阿爾茲海默病患者CMBs 檢出率（26%～48%）[12]。

不同病因或不同臨床觀察指標的患者，CMBs位置分布有所不同。深部區CMBs常與高血壓病相關，而淀粉樣腦血管病患者的CMBs更傾向在腦葉分布[13]。血管相關的危險因素（如血脂、血糖值）、腦梗死與深部區CMBs相關[10，14-16]，抗凝藥物使用、脂質代謝相關的因素（如淀粉樣蛋白沉積和未知基因型變異）等與腦葉CMBs相關[17-18]。本研究顯示，對比非深部CMBs，深部CMBs更常見于男性及伴有腦梗死灶的患者，但與血壓不相關，可能與本研究的研究對象均為小動脈硬化CSVD患者，組間血壓差異不明顯有關。另外，本研究發現對比非腦葉區CMBs，腦葉區CMBs患者BMI和射血分數更高、心率更低，文化程度分布組間差異有統計學意義，可能提示這些特征與腦葉CMBs具有潛在相關性，今后還需進一步觀察。

本研究顯示低載脂蛋白b水平及高空腹血糖值、舒張壓、腦梗死灶及假定血管源性腔隙灶是CMBs獨立危險因素，其中，載脂蛋白b水平與CMBs呈負相關。載脂蛋白b是冠心病的危險因素，是動脈粥樣硬化標志物之一。載脂蛋白b 90%以上在LDL-C中，與LDL-C水平呈正相關。研究顯示血清主要TC、TG、HDL-C、LDL-C水平與CMBs呈負相關[19]。目前少有文獻報道載脂蛋白b與CMBs的關系，載脂蛋白b相比LDL-C是否對CMBs有更好的預測價值，還需進一步觀察。

高血糖在腦小血管疾病中的致病作用目前還存在爭議。本研究未發現空腹血糖值與CMBs位置分布有關。有研究指出血糖水平與深部或幕下CMBs 相關，而與腦葉CMBs無關[14]。

本研究結果顯示腦梗死和假定血管源性腔隙為CMBs的獨立危險因素，均與CMBs的分級呈正相關。CSVD患者MR影像學標志WMH、PVS擴大、腦梗死、假定血管源性腔隙均與CMBs有相關性，但是否為CMBs的獨立危險因素，不同的研究者得出的結果不一致。WMH、腦梗死與CMBs相關性較強，研究顯示WMH、腦梗死為CMBs的獨立危險因素，與CMBs的分級呈正相關，與既往研究一致[14，20-23]。WMH病理生理上與高血壓關系密切，腦梗死后期可表現為假定血管源性腔隙。但本研究未得出WMH為CMBs的獨立危險因素，可能與本研究研究對象的選擇有關。

高血壓是CMBs常見的危險因素，在高血壓人群中，CMBs的嚴重程度與高血壓分級相關[16，24]。在本研究中，舒張壓及收縮壓在CMBs組間比較顯示差異有統計學意義，同時舒張壓1級和2級是CMBs的危險因素，而3級未能顯示出有統計學意義，可能是本研究中3級的樣本量偏少，導致統計分析效果不佳。

綜上，本研究全面分析了癥狀性小動脈硬化CSVD患者的各項臨床指標，最終載脂蛋白b及空腹血糖值、舒張壓、腦梗死灶及假定血管源性腔隙是CMBs的獨立影響因素。文化程度、BMI和射血分數、心率與腦葉CMBs具有潛在相關性。熟悉及合理控制這些相關危險因素，將有助于延緩癥狀性小動脈硬化CSVD患者的臨床損害，提高生活質量。

【點睛】本研究較全面地分析了癥狀性小動脈硬化所致CSVD患者的臨床指標，發現低載脂蛋白b水平及高空腹血糖值、舒張壓、腦梗死灶及假定血管源性腔隙灶是CMBs的獨立危險因素，載脂蛋白b水平與CMBs分級呈負相關。