急性后循環(huán)大血管閉塞性腦梗死橋接治療與直接血管內(nèi)治療的療效和安全性對(duì)比研究

關(guān)翹楚，謝子逸，呂衛(wèi)萍，倪環(huán)宇，李敬偉，周俊山，惲文偉，李曉波，張清秀，，，徐運(yùn)，，

卒中是致死率、致殘率和復(fù)發(fā)率較高的疾病，其中缺血性卒中的發(fā)病率達(dá)80%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）和大血管閉塞性腦梗死血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）血管再通治療的最有效方法[1-4]。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于6 h內(nèi)急性前循環(huán)大血管閉塞患者，IV T橋接EV T是臨床普遍應(yīng)用的治療模式[5]。隨著急診EVT技術(shù)的發(fā)展和卒中中心模式的推廣，已有6項(xiàng)大的隨機(jī)對(duì)照臨床研究在探索新的診療模式。目前的研究結(jié)果提示，直接取栓和橋接治療相比，對(duì)大血管閉塞性腦梗死臨床療效和安全性的影響并沒(méi)有更優(yōu)效的結(jié)果[6-11]，而以上研究主要集中在前循環(huán)大血管閉塞，對(duì)后循環(huán)的對(duì)比研究較少。2021年底劉麗萍教授[12]團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)發(fā)病24 h內(nèi)的基底動(dòng)脈閉塞性（basilar artery occlusion，BAO）腦梗死，橋接治療的臨床預(yù)后優(yōu)于直接動(dòng)脈取栓治療。本研究基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，探索急性后循環(huán)閉塞性腦梗死直接取栓和橋接治療的臨床療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性觀察了2020年1月—2021年12月在南京市第一醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院）、南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院、江蘇省蘇北人民醫(yī)院（揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）和南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診為急性后循環(huán)腦梗死并接受EVT治療的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀、體征及神經(jīng)影像學(xué)檢查符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[13]中缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③發(fā)病時(shí)間≤6 h并接受EVT；④檢查證實(shí)為后循環(huán)缺血性卒中（椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈閉塞）[14]；⑤患者獲得至少3個(gè)月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤；近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)；③伴嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙或者無(wú)法配合檢查的合并精神病患者；④顱內(nèi)出血或既往顱內(nèi)出血史；近3個(gè)月有嚴(yán)重頭顱外傷史、手術(shù)史或卒中史；⑤患者失訪。本研究根據(jù)患者實(shí)施EVT前是否使用阿替普酶IVT分為橋接治療組和直接取栓組。

1.2 研究方法 本研究收集江蘇省4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)[南京市第一醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院）、南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院、江蘇省蘇北人民醫(yī)院（揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科]收治的6 h內(nèi)入院接受EVT的急性后循環(huán)大血管閉塞性腦梗死患者數(shù)據(jù)。包括人口學(xué)特征（性別、年齡）、卒中危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、吸煙、飲酒、冠心病、卒中史）、病變血管（椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈）、關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù)（發(fā)病到入院、發(fā)病到EVT、入院到灌注、入院到動(dòng)脈穿刺、穿刺到灌注、發(fā)病到灌注）、手術(shù)方式（抽吸取栓、抽吸+球囊擴(kuò)張、抽吸+支架置入、其他）、取栓次數(shù)、血壓參數(shù)（入院收縮壓、入院舒張壓、術(shù)中收縮壓、術(shù)中舒張壓、術(shù)后24 h收縮壓、術(shù)后24 h舒張壓）、抗血小板用藥（24 h內(nèi)使用替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、其他）、手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后7 d內(nèi)其他事件（肺部感染、心肌梗死）、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、入院時(shí)急診血糖、肌酐]、是否IVT、入院時(shí)NIHSS評(píng)分等。

主要有效性結(jié)局指標(biāo)為90 d mRS評(píng)分，預(yù)后良好定義為90 d mRS評(píng)分≤2分，預(yù)后不良為90 d mRS評(píng)分3～6分[15]。安全性指標(biāo)：術(shù)后48 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、再灌注損傷、造影劑滲漏及術(shù)后90 d患者腦血管病致死率。sICH依據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)和卒中研究院標(biāo)準(zhǔn)定義為溶栓后頭顱影像復(fù)查提示出血，且伴有神經(jīng)功能癥狀或體征加重定義為NIHSS評(píng)分增加≥4分[16]。腦缺血再灌注損傷是指腦缺血一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血液供應(yīng)后，大腦功能不僅沒(méi)有得到及時(shí)恢復(fù)，反而出現(xiàn)更加嚴(yán)重的腦神經(jīng)功能障礙。造影劑滲出為血腦屏障破壞的結(jié)果，典型表現(xiàn)為灰白質(zhì)交界區(qū)高密度影，一般在24～48 h內(nèi)吸收。本研究中，為保證數(shù)據(jù)采集的正確性和數(shù)據(jù)質(zhì)量，培訓(xùn)4名專(zhuān)職人員，背靠背獨(dú)立完成數(shù)據(jù)的采集和錄入，錄入完成后，進(jìn)行數(shù)據(jù)的清理，根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類(lèi)變量以例數(shù)和率（%）表示，連續(xù)變量用M（P25～P75）表示。單變量分析采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)分類(lèi)變量；兩組間連續(xù)變量比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)。對(duì)所有可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行單因素分析，因變量為預(yù)后是否良好，將單因素分析中P＜0.01的變量（入院NIHSS評(píng)分、是否接受溶栓、是否出現(xiàn)再灌注損傷、入院AST和肌酐）被納入到多因素回歸分析模型中計(jì)算校正OR值和95%CI，多元logistic回歸分析對(duì)潛在混雜因素進(jìn)行校正，分析影響后循環(huán)取栓術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共納入125例6 h內(nèi)入院接受急診EV T的急性后循環(huán)大血管閉塞性腦梗死患者，其中28例患者在急診EVT前接受了阿替普酶IVT治療（橋接治療組），男性17例（60.7%）、年齡70.5（63.3～76.0）歲，NIHSS評(píng)分15.5（11.3～32.8）分；直接取栓組共97例，其中男性70例（72.2%）、年齡69.0（58.9～75.5）歲、NIHSS評(píng)分24.0（13.0～31.0）分。兩組間男性比例、年齡、入院NIHSS評(píng)分、卒中危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、冠心病、卒中史和吸煙、飲酒等），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，兩組間病變血管、手術(shù)方式、術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后24 h內(nèi)血壓參數(shù)、術(shù)后應(yīng)用抗血小板藥物、術(shù)后并發(fā)癥（如感染和心肌梗死）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。橋接治療組中發(fā)病到入院的時(shí)間、發(fā)病到EVT的時(shí)間、穿刺到灌注的時(shí)間、發(fā)病到灌注的時(shí)間均短于直接取栓組；而入院到動(dòng)脈穿刺的時(shí)間，橋接治療組的時(shí)間延誤較長(zhǎng)。另外，在入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查方面，橋接治療組ALT的數(shù)值低于直接取栓組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而AST、急診血糖、肌酐水平，兩組比較無(wú)顯著差異（表1）。

表1 患者一般基線資料

2.2 有效性指標(biāo) 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，橋接治療組90 d后患者良好預(yù)后（mRS評(píng)分0～2分）比例為57.1%，而直接取栓組僅為28.9%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)多元logistic回歸分析中進(jìn)行校正，發(fā)現(xiàn)入院NIHSS評(píng)分、AST、肌酐是影響后循環(huán)取栓術(shù)后預(yù)后不良（mRS評(píng)分3～6分）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而進(jìn)行IVT則是影響預(yù)后的保護(hù)因素（表2）。

表2 導(dǎo)致預(yù)后不良的可能因素

2.3 安全性結(jié)局 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，橋接治療組與直接取栓組的安全性指標(biāo)，包括sICH、再灌注損傷、造影劑滲漏和90 d的死亡等方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3）。

表3 主要結(jié)局事件

3 討論

近年來(lái)，對(duì)急性后循環(huán)大血管閉塞性腦梗死，尤其是基底動(dòng)脈閉塞的EVT的時(shí)間和療效仍存在爭(zhēng)議。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)指南建議6 h內(nèi)行基底動(dòng)脈閉塞開(kāi)通治療，盡管有部分研究顯示，EVT與單純的標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療相比，患者良好的功能預(yù)后沒(méi)有顯著差異[17-18]，然而也有研究發(fā)現(xiàn)，與基底動(dòng)脈閉塞患者單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理相比，EVT更加有效[19]。另外，中國(guó)最近兩項(xiàng)研究結(jié)果表明與標(biāo)準(zhǔn)的藥物和醫(yī)療護(hù)理組相比，EVT組的良好結(jié)局率顯著升高[20-21]。

目前，橋接治療仍然是急性前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死的最佳治療模式[22]。而針對(duì)急性后循環(huán)大血管閉塞性腦梗死的IV T+EV T和直接取栓治療的數(shù)據(jù)較少。基于意大利急性腦梗死E V T的注冊(cè)登記研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)BAO腦梗死，發(fā)病6 h內(nèi)啟動(dòng)EVT，對(duì)比直接取栓組，橋接治療可明顯改善患者的臨床預(yù)后，降低死亡率[23]。最近，劉麗萍教授[12]團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于BAO患者，橋接治療與更好的臨床預(yù)后呈正相關(guān)。另外，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，橋接治療患者的比例與BAO患者功能獨(dú)立性的改善之間存在潛在的正相關(guān)關(guān)系[24]，橋接治療組中取栓次數(shù)≥3次人數(shù)明顯較少，提示EVT前應(yīng)用IVT有可能降低取栓的操作難度[12]。本研究結(jié)果顯示，橋接治療與患者90 d的良好預(yù)后密切相關(guān)，并與更低的90 d死亡率有接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的相關(guān)趨勢(shì)，這與已有的研究結(jié)果類(lèi)似。本研究在分析取栓次數(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然橋接組取栓次數(shù)較少，提示EVT前應(yīng)用IVT有可能降低取栓次數(shù)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

既往研究發(fā)現(xiàn)，橋接治療的潛在優(yōu)勢(shì)包括促進(jìn)早期血栓碎裂和微血管再灌注，增加血管再通比例[25-27]。且IVT與缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加、EVT啟動(dòng)延遲、血栓不良移位等相關(guān)[28-30]。本研究在比較直接取栓組與橋接治療組基線數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前IVT似乎會(huì)導(dǎo)致EVT啟動(dòng)延遲，從而延長(zhǎng)到院至灌注的時(shí)間，但是橋接組穿刺至灌注的時(shí)間短于直接取栓組，即術(shù)前IVT縮短了取栓手術(shù)時(shí)間。在安全性指標(biāo)方面，sICH比例、再灌注損傷、造影劑滲漏和90 d死亡率，橋接治療組均低于直接取栓組，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍提示術(shù)前IVT并不會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化和再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)。這可能與取栓次數(shù)較少有關(guān)，提示EVT前應(yīng)用IVT有可能軟化血栓，降低取栓的操作難度，縮短手術(shù)持續(xù)時(shí)間，減少手術(shù)操作對(duì)血管的損傷，最終降低再灌注損傷及繼發(fā)顱內(nèi)出血的發(fā)生率。

本研究基于江蘇省4家醫(yī)療中心2020—2021年的診療數(shù)據(jù)，納入發(fā)病6 h內(nèi)后循環(huán)缺血性卒中接受EVT的患者，發(fā)現(xiàn)橋接治療可改善后循環(huán)大血管閉塞性腦梗死患者的功能結(jié)局，降低患者死亡率，為未來(lái)急性腦梗死急診救治模式的制訂提供了依據(jù)。但本研究仍存在一定局限性：首先，由于樣本量過(guò)小且屬于回顧性研究，可能研究存在混雜因素控制不佳；其次，直接取栓組中部分患者可能存在IVT禁忌證或其他原因，可能會(huì)影響患者的臨床結(jié)局；最后，直接取栓和橋接治療的診療方案一般基于臨床醫(yī)師診療經(jīng)驗(yàn)而制訂，具有一定的局限性。因此，仍需要未來(lái)開(kāi)展高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這一結(jié)論。

【點(diǎn)睛】發(fā)病6 h內(nèi)后循環(huán)缺血性卒中并接受EVT的患者，在術(shù)前使用阿替普酶靜脈溶栓安全且有效，值得進(jìn)一步行大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。