血漿中性粒細胞與淋巴細胞比值聯合GRACE評分對評估非ST段抬高型心肌梗死患者長期預后的價值

邵彥銘 于志一 張世宇 張文強 于海初

(1 青島大學醫學部,山東 青島 266071; 2 青島大學附屬醫院運營管理部;3 滕州市中心人民醫院; 4 青島大學附屬醫院嶗山院區心內科)

非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)作為非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)中較為嚴重的類型,患者病死率較高,預后較差[1-2]。全球急性冠狀動脈事件注冊(GRACE)評分目前是較為經典的NSTE-ACS患者出院時進行危險分層及預后評估指標[3-4]。但由于我國許多冠心病患者仍然集中在農村[5],疾病診療很大程度上仍依賴于基層醫院,并非均有條件完成上述評分,因此尋找等效且更加簡潔的指標尤為重要。國內外已有研究表明,代表機體炎癥水平的中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)與動脈粥樣硬化密切相關[6-7],高水平血漿NLR是影響NSTE-ACS患者長期預后的獨立危險因素[8]。本研究探討了血漿NLR與GRACE評分聯合評估NSTEMI患者出院以后發生長期主要不良心血管事件(MACE)[9]的可行性,并在驗證既往結論的基礎上探討了上述兩因素對患者生存時間的影響,旨在探究血漿NLR對GRACE評分的補充作用,為臨床NSTEMI診療提供新方向。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年青島大學附屬醫院收治的NSTEMI患者。納入標準:①符合歐洲心臟學會制定的NSTEMI診斷標準并且按指南[3]給予規范診療者;②臨床資料及出院后隨訪記錄(從患者出院開始隨訪,第1個月時進行一次門診隨訪,此后每3個月隨訪一次,終點為MACE發生,總隨訪時間截至2022年3月31日)完整者。排除標準:①患有較為嚴重的感染、惡性腫瘤、血液系統疾病等影響血漿NLR的疾病者;②合并嚴重的肝、腎、肺功能不全等重要臟器功能障礙者;③既往患有先天性心臟病、心肌病、感染性心內膜炎以及心包疾病等心臟疾病者。根據是否發生MACE將全部患者分為MACE組和非MACE組。

查閱電子病歷收集患者的臨床資料,包括年齡、性別、體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、糖尿病史,以及出院前1周內患者的血壓、心率、心左室射血分數、血漿白細胞計數、血漿中性粒細胞計數、血漿淋巴細胞計數及血清三酰甘油(TG)、血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清肌酐、血清肌酸激酶、血漿B型利鈉肽、血漿高敏肌鈣蛋白-I的水平。然后計算患者血漿NLR及GRACE評分[10],并標記GRACE評分危險分層(<89分為低危,89～118分為中危,>118分為高危)。

1.2 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組患者臨床資料比較

本研究共納入患者278例,其中MACE組患者63例,非MACE組患者215例,所有患者的隨訪時間為44.00(39.00,47.00)月。兩組患者的年齡、男性患者構成比、糖尿病患者構成比、淋巴細胞計數、血漿NLR、血清LDL-C水平、血漿B型利鈉肽水平、左心室射血分數以及GRACE評分差異均具有顯著性(t=-2.748～5.054,χ2=5.067、8.952,Z=-3.108～4.442,P<0.05)。見表1。

2.2 NSTEMI患者長期內發生MACE的危險因素分析

選取2.1中具有統計學意義的指標,參考相關文獻[11-13],最終確定將年齡、糖尿病史、血漿NLR、GRACE評分、血漿B型利鈉肽以及左心室射血分數納入多因素Logistic回歸分析,結果顯示血漿NLR及GRACE評分均為NSTEMI患者出院后長期內發生MACE的危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 兩組NSTEMI患者臨床資料比較

2.3 GRACE評分聯合血漿NLR對NSTEMI患者長期內發生MACE的預測價值

將血漿NLR與GRACE評分納入ROC曲線分析,結果顯示血漿NLR和GRACE評分的曲線下面積(AUC)分別為0.637和0.705。血漿NLR的閾值點約為2.487,此時診斷的靈敏度為66.7%,特異度為63.3%,約登指數為0.300;GRACE評分的閾值點為111.500,此時診斷的靈敏度為55.6%,特異度為81.9%,約登指數為0.375。將血漿NLR以及GRACE評分聯合納入Logistic回歸分析并將其預測值納入ROC曲線分析,此時的AUC上升至0.734,閾值點為0.222,診斷的靈敏度為68.3%,特異度為72.1%,約登指數為0.404,證明兩因素聯合的預測價值高于單獨評估。

2.4 血漿NLR及GRACE評分對患者無MACE生存時間的影響

以血漿NLR在ROC上的閾值(NLR=2.487)為分界點,將患者分為高血漿NLR及低血漿NLR患者。Cox回歸分析結果顯示,高血漿NLR以及高危GRACE評分均為影響患者無MACE生存時間的危險因素(P<0.05),詳見圖1A、B;與低血漿NLR+中低危GRACE評分相比較,高血漿NLR+中低危GRACE評分,低血漿NLR+高危GRACE評分以及高血漿NLR+高危GRACE評分均顯著降低患者生存時間(P<0.01),見表3、圖1C。

表2 NSTEMI患者長期內發生MACE的多因素Logistic回歸分析

表3 不同血漿NLR及GRACE評分聯合預測MACE發生風險的Cox回歸分析

3 討 論

GRACE評分在長時間的臨床應用中已被證實可以較為準確地預測NSTE-ACS患者長期內發生MACE的風險[14-15]。李平等[16]對入院行PCI的低、中、高危GRACE評分患者進行不同種類抗血小板藥物治療,結果發現替格瑞洛可比氯吡格雷更有效地降低高危組患者術后心肌缺血風險,低危組患者兩種藥物無明顯差異。由此可見,基于GRACE評分的危險分層可指導患者進行個體化治療并改善預后。既往研究顯示,我國罹患冠心病的總人數已達1 100萬[5];患者疾病負擔重,診療很大程度上依賴于基層醫院。因此依據我國國情尋找更為簡便的預測指標則尤為重要。

A:不同血漿NLR的生存曲線,B:不同GRACE評分的生存曲線,C:不同血漿NLR及GRACE評分的生存曲線

相較于因冠脈固定狹窄而導致心肌氧供耗失衡的穩定性冠心病,NSTEMI發病有明確的斑塊損傷過程,而目前認為該過程與血管內皮炎癥反應密切相關[17-19]。以中性粒細胞為代表的炎性細胞表面廣泛表達Toll樣受體4,該受體不但可激活核轉錄因子產生促炎性細胞因子,還可以通過某些信號通路下調ABCG1基因表達,該基因為介導血管平滑肌細胞脂質積聚的關鍵基因,故而導致動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性增加,增加了NSTEMI患者發生MACE風險[20]。CALIGIURI等[21]將apoE基因敲除(apoE-)小鼠的脾臟切除,發現其動脈粥樣硬化程度增加,然而將已發生動脈粥樣硬化的apoE-小鼠的B淋巴細胞移植到未發生動脈粥樣硬化的apoE-小鼠,后者發病概率明顯降低,說明淋巴細胞對動脈粥樣硬化的保護作用。

血漿NLR可綜合反映上述兩種細胞在血液中的水平,因此可作為評估預后的指標。既往有學者認為C反應蛋白作為心肌損傷標志物之一,對于NSTEMI患者的長期預后有預測價值,其效能與血漿NLR相當[22]。但是亦有研究顯示血漿NLR對NSTEMI患者的冠脈病變程度能作出簡單預判,而C反應蛋白與此無關[23]。故血漿NLR作為疾病的預測與評估指標較C反應蛋白有一定的優勢。一項納入1 289例NSTEMI患者的研究顯示,較高的血漿NLR會增加患者住院期間的病死率[24]。另一項納入132例ACS患者的6個月隨訪研究示,隨訪過程中發生MACE的患者其NLR和GRACE評分顯著高于未發生MACE患者[11]。本研究MACE組患者血漿NLR水平及GRACE評分均顯著高于非MACE組,多因素Logistic回歸分析提示血漿NLR及GRACE評分為NSTEMI患者出院后長期內發生MACE的危險因素,ROC曲線分析顯示血漿NLR與GRACE評分聯合預測患者長期內發生MACE的AUC為0.734,診斷的靈敏度、特異度及約登指數分別為68.3%、72.1%和0.404,其預測能效高于兩者單獨預測。另外,本研究通過構建Cox回歸模型以探討血漿NLR及GRACE評分對患者在為期約44個月隨訪中無MACE生存時間的影響,結果顯示兩者均為影響患者無MACE生存時間的危險因素;當患者同時存在血漿NLR>2.487及高危GRACE評分時,患者長期內MACE的風險約為血漿NLR<2.487及中低危GRACE評分時的12.1倍。上述結果說明,血漿NLR或GRACE評分增高均能夠導致NSTEMI患者出院后長期內無MACE生存時間減少,臨床醫師可據其對患者的生存時間做出大體預判,并及時跟進診療,以便減少MACE的發生。

LDL-C增高被認為是動脈粥樣硬化的病因之一,多項研究證實其可能增加冠心病患者的死亡風險[25-27]。但本研究提示MACA組的LDL-C水平低于非MACE組,造成這種情況的原因可能為本研究的患者部分既往可能進行了他汀類調脂藥物的干預,故結果與既往研究不同。

綜上所述,本研究結果顯示NSTEMI患者的血漿NLR和GRACE評分均為影響其長期預后的危險因素,兩者對評估NSTEMI患者長期預后均具有較大的指導意義,且聯合評估可增強預測效能。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準(文件號QYFYWZLL27024)。所有試驗過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進行。由于本研究為回顧性研究,經倫理委員會批準后免簽患者知情同意書。

作者聲明：邵彥銘、張世宇、張文強參與了研究設計;邵彥銘、于志一、于海初參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。