長期服用達格列凈對糖尿病患者交感神經活性的影響及其機制

張敏 鄒林海 楊麗麗 徐春雪 冀立霞

(1 青島大學醫學部藥學院,山東 青島 266073; 2 菏澤市牡丹人民醫院臨床藥學科; 3 青島大學附屬醫院中醫院門診)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是慢性腎病和心血管疾病的重要危險因素,其中肥胖、代謝綜合征會緩慢激活機體交感神經活性,而持續的交感神經活性增強又會進一步加劇T2DM患者心功能和腎功能損傷[1］。鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)-2抑制劑達格列凈是一種新型降糖藥物,心血管結局研究發現其不僅可降低心力衰竭患者心血管死亡和再住院風險,而且可以保護患者的腎臟功能[2-3］。達格列凈對T2DM患者的心腎保護作用機制尚不明確,但實驗發現,達格列凈可抑制高脂飲食豬的交感神經活性[4］,在臨床試驗中達格列凈的心腎保護作用與抑制交感神經活性關系尚不明確。血清去甲腎上腺素(NE)和酪氨酸羥化酶(TH)水平可體現交感神經活性[5］。本研究通過比較T2DM患者服用達格列凈后血清NE、TH水平的變化,分析血清NE、TH與糖代謝、胰島功能及心腎功能等指標的關系,為闡明達格列凈的心腎保護作用與抑制交感神經活性相關性提供數據參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021年6月—2022年7月菏澤市牡丹人民醫院收治的100例18歲以上T2DM患者為研究對象,所有的患者均符合《中國2型糖尿病防治指南》[6］中的診斷要求。排除標準:①伴有各種感染性疾病以及其他心臟、腎臟疾病者,②近期曾發生過高滲性昏迷及糖尿病酮癥酸中毒者,③使用過血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物或血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)藥物者。根據治療方案不同分為兩組,糖尿病組(50例)為接受常規降糖藥物(二甲雙胍或阿卡波糖)治療者,達格列凈組(50例)為常規治療基礎上加用達格列凈(10 mg,每天1次)治療者,治療時間均為3個月。所有患者又根據年齡分為30～39歲亞組、40～49歲亞組、50～59歲亞組、60～70歲亞組。

收集所有患者治療前和治療結束時的臨床資料,包括:①患者的身高、體質量以及體質量指數(BMI)等一般臨床資料;②患者糖代謝[空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)］、胰島功能(包括空腹、餐后1 h和餐后2 h時的胰島素、C肽)、腎功能(尿微量白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白/尿肌酐)、心功能[左室射血分數(LVEF)］等指標。采集患者治療前和治療結束時靜脈血,離心后取血清,采用酶聯免疫吸附法測定血清中NE和TH,實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書要求進行操作。

1.2 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者治療前一般資料比較

收集的所有患者中均沒有同時伴有腎臟、心臟疾病者,兩組患者治療前性別、體質量、BMI、FBG、HbA1c、降糖藥物使用類型、糖尿病病程比較差異均無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較(n=50)

2.2 兩組患者相關指標治療前后差值的比較

治療結束時,兩組患者的體質量、糖代謝、餐后1 h胰島素、餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素、心功能、腎功能、交感神經活性指標治療前后差值比較,均差異顯著(t=-5.57～4.65,Z=-7.02～-4.38,P<0.05),兩組患者的BMI、空腹C肽、空腹胰島素指標治療前后的差值相比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 治療后患者血清中NE、TH水平與相關變量的相關性

相關性分析顯示,糖尿病組和達格列凈組患者血清NE水平均與餐后2 h胰島素、血清TH水平呈顯著負相關(r=-0.39～-0.29,P<0.05);糖尿病組患者血清TH水平與餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素、尿肌酐水平呈顯著正相關(r=0.30～0.44,P<0.05),其中達格列凈組患者血清TH水平與空腹C肽、餐后1 h胰島素、餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素、尿微量白蛋白、尿肌酐水平及LVEF呈正相關(r=0.29～0.37,P<0.05)。

2.4 治療結束時患者血清FBG、HbA1c水平與相關變量的相關性

相關性分析顯示,糖尿病組患者血清FBG水平與餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素水平呈顯著負相關(r=-0.29、-0.43,P<0.05);糖尿病組患者血清HbA1c水平與空腹C肽、空腹胰島素、餐后1 h C肽、餐后1 h胰島素、餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素呈顯著負相關(r=-0.56～-0.32,P<0.05)。達格列凈組患者血清FBG水平與空腹C肽、餐后2 h胰島素水平呈顯著負相關(r=-0.31、-0.30,P<0.05);達格列凈組患者血清HbA1c水平與空腹C肽水平呈顯著負相關(r=-0.28,P<0.05)。

表2 兩組患者相關指標治療前后差值比較(n=50)

2.5 治療結束時患者胰島功能多元線性回歸分析

糖尿病組以餐后2 h胰島素為因變量,經變量篩選后,以血清HbA1c、尿微量白蛋白/尿肌酐、血清NE、血清TH為自變量,年齡為控制變量,多元線性回歸分析結果顯示,餐后2 h胰島素水平與血清HbA1c呈顯著負相關(β=-2.15,t=-2.95,P<0.05)。

達格列凈組以餐后2 h胰島素為因變量,經變量篩選后,以血清FBG、血清HbA1c、血清NE、血清TH為自變量,多元線性回歸分析顯示,餐后2 h胰島素與FBG水平呈顯著負相關(β=-1.40,t=-2.23,P<0.05),餐后2 h胰島素與TH水平呈顯著正相關(β=0.01,t=2.92,P<0.05)。

2.6 治療結束時患者腎功能的多元線性回歸分析

以糖尿病組尿肌酐為因變量,經變量篩選后,以FBG、HbA1c、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐、餐后1 h C肽、血清NE、血清TH為自變量,多元線性回歸分析結果顯示,尿肌酐與血清HbA1c、尿微量白蛋白呈顯著性正相關(β=0.92、0.14,t=2.42、5.96,P<0.05),與尿微量白蛋白/尿肌酐呈顯著負相關(β=-1.41,t=-6.01,P<0.05)。

以達格列凈組尿肌酐為因變量,經自變量篩選,以BMI、血清HbA1c、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐、空腹C肽、空腹胰島素、血清NE為自變量,多元線性回歸分析顯示,尿肌酐與尿微量白蛋白呈顯著正相關(β=0.19,t=5.17,P<0.05),尿肌酐與尿微量蛋白/尿肌酐、血清NE水平呈顯著負相關(β=-1.34、-0.01,t=-5.90、-2.29,P<0.05)。

2.7 治療結束時患者心功能的多元線性回歸分析

以糖尿病組LVEF為因變量,經過自變量篩選,以體質量、血清FBG、血清HbA1c、空腹胰島素、餐后1 h胰島素、餐后2 h胰島素、血清NE為自變量,多元線性回歸分析顯示,LVEF與血清HbA1c呈顯著正相關(β=0.65,t=2.51,P<0.05)。

以達格列凈組LVEF為因變量,經變量篩選后,以血清NE、BMI、血清HbA1c、餐后2 h胰島素、尿微量白蛋白/尿肌酐為自變量,以年齡為控制變量,多元線性回歸顯示,LVEF與血清HbA1c呈顯著性正相關(β=0.74,t=3.18,P<0.05),與血清NE水平呈顯著性負相關(β=-0.01,t=-2.25,P<0.05)。

2.8 年齡對兩組患者治療結束時血清NE、TH水平的影響

治療結束時,糖尿病組各年齡亞組患者血清NE、TH水平治療前后差值比較差異均無顯著性(P>0.05)。達格列凈組各年齡亞組患者血清TH水平治療前后差值比較差異無顯著性(P>0.05);各年齡亞組患者血清NE水平治療前后差值比較差異有顯著性(P<0.05),其中,30～39歲與60～70歲比較差異有顯著性(P<0.05)。見表3。

表3 不同年齡亞組患者血清NE、TH水平治療前后差值的比較[ρ/ng·L-1,M(P25,P75)］

3 討 論

SGLT2抑制劑達格列凈可通過抑制腎近端小管葡萄糖的重吸收,使腎臟葡萄糖閾值下降,進而降低血糖水平[7］。本研究結果顯示,達格列凈組與糖尿病組比較,體質量、糖代謝指標、腎功能指標顯著降低,胰島功能、心功能指標顯著升高,且達格列凈組可顯著降低患者交感神經活性。提示達格列凈除具有降糖作用外,還具有保護心腎功能的作用,且在一定程度上抑制了交感神經的活性。研究顯示,達格列凈除了降糖作用外,還具有滲透性利尿作用,能夠降低血壓和血容量,降低心臟負荷,以減輕心室重構等來保護心臟功能[8］。T2DM患者治療4～8周時,SGLT2抑制劑可使尿中白蛋白水平下降[9］。此外,NE還可通過上調腎近端小管SGLT2的表達,增強其對Na+和葡萄糖的吸收,而SGLT2抑制劑降低了腎臟和心臟中的TH和NE水平,導致滲透性利尿,抑制葡萄糖的重吸收[10］。這與本研究中達格列凈組治療后血糖以及血清中NE和TH水平顯著降低的結果是一致的。

交感神經活動的增強可致T2DM患者產生諸多不良反應,如增加心率變異性失衡、休息時心動過速、直立性低血壓和心源性猝死發生概率[11］,對腎臟疾病的發生也具有促進作用[12］。近端腎小管中葡萄糖的過度吸收很可能參與了腎自主神經的激活,從而導致中樞交感神經過度活躍。達格列凈具有獨立于血糖調控的心腎保護作用[13］,但達格列凈心腎保護作用與交感神經的關系尚不明確[14］。

本研究的相關性分析結果顯示,治療結束時,兩組患者血清NE和TH水平與胰島功能有關,僅達格列凈組血清NE或TH水平與胰島功能、腎功能、心功能相關,且兩組患者糖代謝狀況均與胰島功能有關。多元線性回歸分析提示,在多因素影響下,糖尿病組的胰島功能、腎功能、心功能主要與糖代謝有關,而達格列凈組與糖代謝和交感神經活性都有關。因此,本研究提示在糖尿病組中改善胰島功能、腎功能、心功能主要依賴于葡萄糖濃度的降低,而在達格列凈組改善胰島功能、心腎功能都與交感神經活性有一定的關系。腎上腺兒茶酚胺的升高會導致慢性心衰患者交感神經的亢奮,而達格列凈可能具有降低腎上腺兒茶酚胺的產生、降低交感神經活性作用,可能是其保護心臟作用的一個機制[15］。中樞交感神經的過度活躍可能會因負反饋機制的破壞而加劇,隨著負反饋機制的敏感性降低,又反過來增加了心臟、血管和腎臟傳出交感神經的活性[16］。最近的3D影像學檢查顯示交感神經明顯支配人類胰島,交感神經可直接調節胰腺內分泌功能[17］。在β細胞上的交感神經可抑制胰島素分泌,在α細胞上的NE可刺激胰高血糖素分泌[18］。本研究結果顯示,治療結束后達格列凈組患者的血清NE、TH水平顯著低于糖尿病組,提示達格列凈在一定程度上抑制了交感神經的活性。達格列凈對T2DM患者的心、腎及胰島功能的保護作用可能與抑制交感神經的活性有關。

本研究結果顯示,治療結束時,只有達格列凈組各年齡亞組患者血清NE水平治療前后差值比較差異有顯著性,其中,30～39歲與60～70歲比較差異有顯著性,提示隨著年齡的增加,NE水平的差值增加。推測原因可能是隨著年齡的增加,交感神經活性增強[19］,從而導致NE合成增多。這與T2DM患者的病程進展有關,隨著年齡增加,T2DM患者胰島功能呈下降趨勢,降糖能力逐漸降低,心血管系統及腎臟并發癥逐漸加劇,交感神經活躍會伴隨著T2DM患者的整個病程,也可能對整個疾病的進展起著推動的作用。因此達格列凈抑制交感神經活性的作用,可能會使T2DM老年患者獲益更為顯著。

綜上所述,達格列凈對T2DM患者交感神經活性的抑制作用,與達格列凈發揮降糖及心、腎及胰島功能保護作用相關,可能是達格列凈心腎保護作用的一個潛在機制,且這種有益作用可能會在T2DM老年患者中更為顯著。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過菏澤市牡丹人民醫院倫理委員會的審核批準經。所有試驗過程均遵照《人體臨床試驗知情同意守則》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：所有作者共同參與了論文的研究設計、寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。