自體脂肪移植用于乳腺癌術(shù)后乳房重建對(duì)腫瘤安全性的研究進(jìn)展

岳亞楠 郭鵬程 柳青峰

[摘要]?近年來，乳腺癌患者的生存期逐漸得到延長(zhǎng)，其對(duì)乳房完整性和美觀性的渴望也越來越強(qiáng)烈，乳腺癌術(shù)后乳房整形需求呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。隨著自體脂肪移植在保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)后乳房重建中的應(yīng)用不斷擴(kuò)大，其安全有效性及導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性越來越受到人們的關(guān)注。本文從乳腺癌的手術(shù)方法、手術(shù)時(shí)機(jī)、腫瘤類型以及輔助裝置等方面，對(duì)自體脂肪移植在乳腺癌術(shù)后乳房重建中的腫瘤安全性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其臨床應(yīng)用提供理論支持。

[關(guān)鍵詞]?自體脂肪移植；乳房重建；腫瘤安全性

[中圖分類號(hào)]?R737.9??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.031

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，近年來乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在全球癌癥致死原因中占有重要比例[1]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌患者生存率顯著提高，越來越多的患者開始關(guān)注和重視乳腺癌術(shù)后乳房整形，以滿足其對(duì)自我身體形象和心理健康的雙重需求。自體脂肪移植（autologous?fat?grafting，AFG）是指將人體自身脂肪吸抽出來并經(jīng)過純化處理后，注射植入需要改變的有缺陷的受區(qū)內(nèi)，用以改變完善受區(qū)形態(tài)的一種手術(shù)方法，于19世紀(jì)末期率先被應(yīng)用于面部萎縮性瘢痕矯正，后逐步應(yīng)用于瘢痕修復(fù)、隆乳術(shù)、面部年輕化美容以及硬皮病的治療，目前已被視為乳腺癌術(shù)后乳腺整形的常規(guī)治療手段，具有生物相容性強(qiáng)、免疫排斥反應(yīng)低、材料來源容易等優(yōu)點(diǎn)，但AFG的腫瘤安全性存在較大爭(zhēng)議，因?yàn)樽泽w脂肪組織中脂肪干細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子會(huì)在刺激組織再生及血管生成的同時(shí)，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，可導(dǎo)致乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性顯著增加[2]。本文從乳腺癌的手術(shù)方法、手術(shù)時(shí)機(jī)、腫瘤類型等方面，對(duì)AFG技術(shù)應(yīng)用于乳腺整形的腫瘤安全性及有效性進(jìn)行綜述。

1??Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助AFG的腫瘤安全性

Brava隆胸塑形系統(tǒng)是一種應(yīng)用于無手術(shù)干預(yù)隆乳的外部軟組織預(yù)擴(kuò)張系統(tǒng)，具有延長(zhǎng)皮膚包膜、增加乳房體積的作用。研究表明，Brava隆胸塑形系統(tǒng)可提高脂肪移植存活率[3]。目前，Brava隆胸塑形系統(tǒng)被輔助應(yīng)用于AFG乳房重建。Uda等[4]對(duì)14例Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助乳房重建患者進(jìn)行評(píng)估，包括6例非放射性全乳切除術(shù)患者以及8例放射性保乳手術(shù)（breast?conserving?surgery，BCS）患者，研究結(jié)果表明，在21個(gè)月的隨訪中，非放射性全乳切除術(shù)患者的綜合美學(xué)評(píng)分改善明顯高于放射性BCS患者，且患者對(duì)Brava隆胸塑形系統(tǒng)的耐受性良好。Khouri等[5]對(duì)488例Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助AFG患者進(jìn)行了平均2.5年的隨訪，結(jié)果顯示患者局部乳腺癌復(fù)發(fā)發(fā)生率僅為0.5%。Mirzabeigi等[6]對(duì)20例接受BCS治療后行Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助AFG乳房重建患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示使用Brava預(yù)擴(kuò)張患者的初始充盈量顯著增加，且與未使用Brava預(yù)擴(kuò)張患者相比，Brava預(yù)擴(kuò)張患者并發(fā)癥發(fā)生率無差異，總體并發(fā)癥發(fā)生率為25%，無腫瘤局部復(fù)發(fā)病例，證明Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助AFG的安全性是可靠的。

2??不同乳腺癌手術(shù)方法下AFG的腫瘤安全性

2.1??保乳手術(shù)下AFG的腫瘤安全性

BCS和乳房切除術(shù)是目前外科手術(shù)治療乳腺癌的兩種常用方法。大部分患者存在自身人體美觀性需求，臨床上會(huì)更加傾向于選擇BCS。行BCS切除腫瘤后，受腺體密度、乳房大小、腫瘤位置等因素影響，患者會(huì)出現(xiàn)乳房畸形或不對(duì)稱，易對(duì)患者術(shù)后生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響[7]。同時(shí)，經(jīng)BCS切除的腺體組織體積較小，腫瘤邊緣清除率相對(duì)較低，選擇AFG矯正乳房不對(duì)稱，對(duì)腫瘤安全性的影響一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。體外研究顯示，人脂肪干細(xì)胞在三陰乳腺癌小鼠模型中可刺激異種移植物器官多灶轉(zhuǎn)移，如肝、脾、肺[8]，但臨床試驗(yàn)研究結(jié)果與此相反。Biazus等[9]評(píng)估65例行BCS治療后AFG患者的腫瘤學(xué)結(jié)果，研究顯示在40.8個(gè)月的隨訪時(shí)間中，15.4%的患者存在腫瘤復(fù)發(fā)，其中3.07%是局部區(qū)域復(fù)發(fā)，7.69%是系統(tǒng)復(fù)發(fā)；患者中位無病生存期為42.2個(gè)月，與BCS治療下未經(jīng)AFG患者的生存結(jié)果相似，說明AFG與腫瘤復(fù)發(fā)的增加無關(guān)。Tayeh等[10]對(duì)行BCS治療后接受AFG的乳腺癌患者預(yù)后進(jìn)行了回顧性分析，在11項(xiàng)病例對(duì)照研究中，局部復(fù)發(fā)率的合并相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.82；在15項(xiàng)病例系列研究中，AFG組和歷史對(duì)照組的局部復(fù)發(fā)率分別為1.85%和2.53%，說明脂肪填充不會(huì)增加BCS治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Brenelli等[11]對(duì)接受了75次AFG的59例BCS患者進(jìn)行了前瞻性評(píng)估，患者每年的局部復(fù)發(fā)率僅為1.4%。Hanson等[12]將2006—2016年接受BCS治療的患者納入人數(shù)相等的對(duì)照組和移植組，結(jié)果顯示在對(duì)照組隨訪時(shí)間為61.9個(gè)月、移植組隨訪時(shí)間為66.8個(gè)月的情況下，每組隊(duì)列的腫瘤復(fù)發(fā)率無差異，均為5.6%。另有研究表明，接受乳腺腫塊切除及放射治療后出現(xiàn)疼痛綜合征的患者在AFG手術(shù)后，其視覺模擬評(píng)分降低3.1分，疼痛顯著減輕[13]。

2.2??乳房切除術(shù)下AFG的腫瘤安全性

受腫瘤分期、腫瘤亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等腫瘤臨床特征和患者個(gè)體主客觀因素影響，進(jìn)行乳房切除術(shù)的患者仍占較大比例。一方面，腫瘤直徑>4cm、多灶、位于乳房中心或?qū)偬囟ń?rùn)癌亞型的乳腺癌患者并不適合BCS治療[14]；另一方面，據(jù)調(diào)查顯示，目前世界范圍內(nèi)有越來越多的年輕乳腺癌患者更傾向于接受乳房切除[15]。我國(guó)乳腺癌患者術(shù)后乳房重建病例數(shù)較低，2017年乳房重建比例僅為10.7%，遠(yuǎn)低于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，部分原因可能在于文化差異下患者對(duì)假體植入的抵觸心理[16-17]。對(duì)于不接受植入物植入或不適合大面積皮瓣植入的患者，AFG或許是最佳選擇。Zhang等[18]在研究中納入2012—2017年30例接受乳腺癌改良根治術(shù)而乳房畸形的患者，在經(jīng)大體積濃縮活脂肪移植乳房重建后，其綜合美學(xué)評(píng)分顯著改善且隨訪期間未發(fā)生腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Berti等[19]納入412例患者評(píng)估乳房切除術(shù)后AFG的腫瘤安全性，比較脂肪填充組和無脂肪填充組患者的生存率和局部復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或總生存期的預(yù)測(cè)因素與脂質(zhì)充盈無關(guān)，浸潤(rùn)性乳腺癌的女性亞組接受AFG會(huì)使局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加。Wang等[20]通過對(duì)11項(xiàng)符合條件隊(duì)列研究的綜合分析及各亞組分析明確BCS和乳房切除術(shù)下AFG與局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加均無關(guān)。Cohen等[21]在回顧分析中納入829個(gè)切除術(shù)后重建的乳房患者，接受AFG的占比30%，未接受AFG的占比70%，研究結(jié)果顯示，在平均41.5個(gè)月的隨訪時(shí)間中，AFG治療組與非AFG治療組的腫瘤局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均相似，證明AFG對(duì)局部或遠(yuǎn)處腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率無顯著影響，不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3??不同乳房重建時(shí)機(jī)下AFG的腫瘤安全性

放射治療是影響乳房重建時(shí)間選擇的重要因素之一。前哨淋巴結(jié)陰性、無術(shù)后放射治療需求且預(yù)后良好的Ⅰ期乳腺癌患者符合立即乳房重建的條件，即乳房切除術(shù)與乳房重建可同時(shí)進(jìn)行；延遲乳房重建是指乳房重建在乳房切除術(shù)完成后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間后再進(jìn)行，一般要求放射治療6個(gè)月以上，適用于乳房切除術(shù)后放射治療需求和風(fēng)險(xiǎn)較大的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者[22]。延遲-即刻乳房重建手術(shù)通常是在對(duì)乳腺進(jìn)行廣泛局部切除后，推遲立即重建的時(shí)間，整形重建被安排在組織學(xué)邊緣評(píng)估后，一般推遲2～3周[23]。根據(jù)乳房重建的時(shí)機(jī)，AFG也可分為即時(shí)脂肪移植與延遲脂肪移植。Chung等[24]對(duì)339例接受保留乳頭或皮膚的乳房切除術(shù)后立即進(jìn)行重建的患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，中位隨訪時(shí)52個(gè)月，67例AFG患者中，腫瘤復(fù)發(fā)率為14%，高于8%的總體復(fù)發(fā)率，說明脂肪移植與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，但這一結(jié)果與其他多項(xiàng)研究結(jié)論并不一致。Myckatyn等[25]納入1197例行乳腺切除術(shù)后立即進(jìn)行乳房重建的21歲以上浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌女性患者，開展多變量模型中脂肪轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)性多中心病例隊(duì)列研究，結(jié)果顯示接受脂肪轉(zhuǎn)移患者與未進(jìn)行脂肪轉(zhuǎn)移患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有同等性，脂肪轉(zhuǎn)移與腫瘤高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。Stumpf等[26]在5年時(shí)間隨訪了320例接受BCS治療后伴有或不伴有立即AFG的患者，結(jié)果顯示僅接受BCS治療的患者年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率為0.7%，立即接受AFG患者的年局部復(fù)發(fā)率為0.86%，兩組之間復(fù)發(fā)比率相似，且無病生存率也無顯著差異。Biazus等[9]對(duì)65例接受BCS治療伴AFG的患者進(jìn)行了隨訪，在平均40.8個(gè)月的隨訪時(shí)間后，發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)的患者包括2例局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者及5例全身性復(fù)發(fā)患者，4.61%的患者同時(shí)出現(xiàn)局部和全身復(fù)發(fā)。盡管研究中存在少數(shù)相互矛盾的結(jié)果，但AFG重建的腫瘤安全性已經(jīng)有了數(shù)據(jù)支撐，需進(jìn)一步隨訪觀察予以證實(shí)。Calabrese等[27]研究表明，接受保留乳頭乳房切除術(shù)的患者在第2階段重建后的5年嚴(yán)格隨訪時(shí)間中，血管基質(zhì)組分輔助AFG組、AFG組及對(duì)照組的局部復(fù)發(fā)率分別為2.4%、4.7%和1.6%，全身復(fù)發(fā)率分別為7.3%、3.1%和3.1%，3組的腫瘤安全性水平相似，說明血管基質(zhì)組分輔助AFG以及AFG并非顯著增加腫瘤復(fù)發(fā)率的因素。以上研究均說明不同乳房重建時(shí)機(jī)下AFG的腫瘤安全性是可靠的。Patel等[28]評(píng)估了157例患者在Ⅱ期乳房再造中AFG的安全性和有效性，結(jié)果顯示患者在第2階段再造接受AFG的合并癥發(fā)生率較低。Rigotti等[29]納入137例乳腺癌改良根治術(shù)后接受AFG的患者并進(jìn)行隨訪，研究將7.6年的隨訪時(shí)間分為術(shù)后到第1次AFG以及第1次AFG結(jié)束到隨訪結(jié)束2個(gè)時(shí)間段，結(jié)果顯示在無病生存曲線的統(tǒng)計(jì)下兩個(gè)亞組的腫瘤復(fù)發(fā)率無顯著差異。

4??不同乳腺癌分型下AFG的腫瘤安全性

乳腺癌的病理分型也是影響AFG腫瘤安全性的因素之一。Berti等[19]的多因素分析結(jié)果顯示，浸潤(rùn)性腫瘤亞組中脂質(zhì)充盈是腫瘤局部復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素。但也有多項(xiàng)研究認(rèn)為，盡管浸潤(rùn)癌的惡性程度較原位癌高，AFG并不會(huì)增加浸潤(rùn)性乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Petit等[30]設(shè)置相同病例數(shù)的移植組和對(duì)照組，移植組為322例接受BCS治療后行AFG的患者，在平均4.6年的隨訪時(shí)間中，移植組與對(duì)照組的腫瘤局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及腋窩或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率無顯著差異。Wang等[20]對(duì)5550例患者進(jìn)行薈萃分析，在針對(duì)包括原位癌和浸潤(rùn)癌的腫瘤類型亞組中，AFG均不會(huì)增加腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在分子分型方面，Sorrentino等[31]對(duì)464例AFT患者和對(duì)照組患者進(jìn)行多因素生存分析，評(píng)估了每個(gè)分子分型亞組的無局部區(qū)域復(fù)發(fā)與無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的10年生存率，結(jié)果顯示Luminal?B型、HER2陽性或三陰性組別之間無差異，盡管Luminal?B型組的晚期生存率有所降低，但還需進(jìn)一步的臨床證據(jù)。2022年，意大利一項(xiàng)多中心回顧性研究證明了乳腺癌不同分子分型接受AFG的腫瘤安全性，對(duì)收集的17例乳腺癌患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，在60個(gè)月的隨訪中，Luminal型組、HER2富集型組以及三陰性乳腺癌組的局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存期與未接受AFG的對(duì)照組無明顯差異[32]，證明AFG不僅能為患者帶來良好的美學(xué)效果，而且不會(huì)對(duì)癌癥預(yù)后產(chǎn)生不利影響。

5??小結(jié)與展望

AFG已經(jīng)成為乳腺癌術(shù)后乳房重建的常用手段之一，盡管腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性受到多因素影響，但其應(yīng)用的有效性及腫瘤安全性已在乳腺癌的手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)機(jī)等方面得到了臨床試驗(yàn)及綜合分析數(shù)據(jù)支持。目前針對(duì)乳腺癌術(shù)后接受AFG的前瞻性研究尚少，大多數(shù)仍局限于回顧性研究且樣本量偏小，隨訪時(shí)間較短，部分臨床研究亦存在相互矛盾的結(jié)論，還需要進(jìn)一步通過大樣本確定并闡明AFG的腫瘤安全性，為臨床應(yīng)用提供參考。

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