美洲叢林里的神秘箭毒

從銀屑病、糖尿病到肢端肥大癥、肺纖維化，從病理研究、藥物研發到臨床試驗、上市審批，本書聚焦九種改變頑疾困局的新藥，講述科學家和制藥團隊動輒數十年的曲折探索，再現一場又一場轉敗為勝的科學戰斗。

梁貴柏

本科畢業于復旦大學有機化學專業，20世紀80年代后期赴美國威斯康星大學麥迪遜分校留學并獲博士學位，在康奈爾大學做博士后研究。在默沙東實驗室工作多年，對西格列汀的研發做出過重要貢獻，長期致力于中美醫藥界的交流與合作，積極推動中國醫藥健康事業的發展。

考古學研究顯示，早在冷兵器時代，我們的祖先就學會了在兵器上涂抹毒藥。各種兵器的尖銳之處，如箭頭、矛尖或刀鋒等，都可以涂抹，以增加殺傷力。當時已經發現的各種毒藥差不多都被用在了戰爭中，我們可以將其視為化學武器的雛形，因為致敵死亡的不再是刀槍的硬傷，而是進入犧牲者體內的化學物質。隨著人類社會的進步，化學武器的使用已被全面禁止。截至2021年3月，已有193個國家簽署了《禁止化學武器公約》，超過98%的化學武器庫存已經被銷毀，將化學物質用于戰爭的歷史應該結束了。

雖然在歷史上毒藥被用于戰爭，但它們很少被用于狩獵。按理說，將毒藥涂抹在弓箭或標槍頭上也可以增加殺傷力，從而提高捕獲獵物的成功率。但是，大家想過沒有，被獵殺的動物是供大家食用的，被毒死的獵物你敢吃嗎？如果捕獲的獵物不能食用，狩獵就完全失去了意義。由此可見，用于狩獵的毒藥必須與用于殺敵的毒藥有一個非常本質的區別，即用于狩獵的毒藥絕對不能影響獵物的可食性。這就對狩獵毒藥的選用設置了非常苛刻的限制條件。許多毒藥能輕易毒死獵物，但這些獵物即使經過燒烤也還是不能食用。

在大航海時期，重新發現了美洲大陸的歐洲探險家們在中南美洲的叢林部落中發現，當地的獵手在狩獵時會將一種神秘的毒藥涂抹在箭頭上。獵物被這種箭矢射中后，很快就會倒地死亡。更重要的是，這樣捕獲的獵物不需要特殊處理就可以直接食用，對人來說并沒有毒性。因為毒藥是涂抹在箭頭上的，所以歐洲探險家把這種神秘的有毒物質稱為“箭毒”（arrow poison）。但令他們不解的是，能讓獵物中毒身亡的劇烈毒藥為啥不會傷害到食用這些獵物的原住民呢？這引起了探險家們的強烈興趣，他們開始用心研究箭毒的性質。

然而，當地獵手們使用的神秘箭毒并不容易獲得，因為將它用于狩獵效果很好，許多部落都將它視為財富的象征，制作過程秘不外傳，從而形成壟斷，由此箭毒變得更加神秘。歐洲人關于箭毒（curare）最早的文字描述出現在1596年，但直到1780年才有了最初步的研究結果，并在1832年描述了箭毒馬錢子的提煉過程。早期的一些關于箭毒的實驗結果顯示，在獵物中了箭毒之后，如果人工維持其呼吸，中毒的動物不但不會死去，還可以完全康復。1825年，英國自然學家查爾斯·沃特頓（Charles Waterton）描述了一項可重復的經典實驗，他通過氣管切開術和風箱實施人工呼吸，成功挽救了一頭中了箭毒的母驢。沃特頓還將他在南美洲獲得的少量箭毒植物帶回了歐洲，經植物學家鑒定，這是馬錢子屬的一種，并被命名為“毒馬錢子”（Strychnostoxifera）。

現在我們知道，有毒物質可以分成兩大類：一類是人吃了之后會中毒的，英文叫poison，絕大多數是無機物，比如砒霜；另一類人吃了并不會中毒，只有進入血液之后才會中毒，英文叫venom，絕大多數是有機物，比如蛇毒。你應該已經猜到了：箭毒其實是一種venom，而不是poison，所以中了箭毒后死亡的獵物是可以食用的。生長在中國南方和東南亞各國的“見血封喉”樹也是?？萍灸镜囊环N，它的毒液必須“見血”才會“封喉”。

至關重要的神經肌肉接頭

箭毒是從某種南美植物中提取的粗提物，可以說是真實世界里的“十香軟筋散”。在后來的研究中，科學家發現，中了箭毒的獵物肌肉不再聽使喚，很快就會癱軟倒地。而獵物之所以死亡，也是因為它們的呼吸肌停止了工作，肺部無法獲得新鮮空氣，窒息而死。

那么，箭毒是如何使肌肉“不聽使喚”的呢？為了搞清楚這個問題，科學家做了長期的研究，不但搞清楚了箭毒的作用機理，而且闡明了我們的大腦和中樞神經系統是如何控制肌肉活動的。

人的身上一共有600多塊肌肉，其中一些肌肉可以幫助你移動、抬腿伸臂或靜坐，另一些可以幫助你消化食物、呼吸或看東西。肌肉可以分成三種不同的類型：骨骼?。╯keletal muscle）、心?。╟ardiac muscle）和平滑?。╯mooth muscle）。骨骼肌也叫橫紋肌，是肌肉骨骼系統的一部分，它們通過肌腱附著在全身的骨骼上，支撐你的身體重量并幫助你移動。骨骼肌的收縮是受大腦控制的。心肌是組成心臟的肌肉，通過穩定的收縮保證全身的供血。與骨骼肌不同，心肌自主收縮，不受大腦控制。平滑肌是指很多臟器（比如腸、胃等）內部的肌肉，涉及生殖系統、泌尿系統和呼吸系統，這種類型的肌肉也是無須你控制即可發揮作用的。

1857年，法國生理學家克勞德·伯納德發表的研究結果顯示，箭毒的作用機制是干擾從運動神經到肌肉的信號傳導，這種致命的干擾發生在神經末梢與肌肉的接頭處。20世紀初，英國藥理學家亨利·戴爾（Henry Dale）爵士首次發現了在神經末梢和肌肉之間傳遞信號的化學物質——乙酰膽堿（acetylcholine），并仔細研究了它的功能。隨后他和他的團隊還從箭毒粗提物中分離出了筒箭毒堿（d-tubocurarine），確定了它的化學結構，并闡明了箭毒的作用機理就是干擾和阻遏神經與肌肉之間通過乙酰膽堿傳遞的信號。1936年，戴爾爵士獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。