姜黃素治療骨質疏松的研究進展

黃智金 豐哲

【摘 要】 姜黃素在骨質疏松的防治中具有顯著的作用，可通過抑制骨髓間充質干細胞的凋亡與成脂分化，促進骨髓間充質干細胞增殖與成骨分化，促進成骨細胞增殖與分化，增強成骨細胞活力，減少成骨細胞凋亡，降低破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，抑制破骨細胞的生成、分化與骨吸收，改善骨代謝與骨小梁微觀結構，減少骨量的丟失，增加骨骼的強度。但目前有關姜黃素治療骨質疏松基本處于實驗室研究階段，姜黃素投入抗骨質疏松的臨床使用仍需進一步以及更多的基礎實驗研究證實。綜述姜黃素治療骨質疏松的相關機制與進展，以期為姜黃素治療骨質疏松在基礎醫學研究、藥物臨床應用以及新藥物的開發等提供參考。

【關鍵詞】 骨質疏松；姜黃素；骨髓間充質干細胞；成骨細胞；破骨細胞；研究進展；綜述

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）以骨密度降低、骨微結構破壞為特征，極易造成骨質脆性的增加、骨折風險的升高［1］。隨著我國人口老齡化，罹患OP的人群將逐漸增加。據相關流行病學調查顯示，我國50歲以上人群OP患病率高達19.2%，且低骨量人群相當龐大［2］。目前治療OP的藥物主要有促進骨形成劑與抑制骨吸收劑［3］，但大多有不良反應［4］。

姜黃素為中藥姜黃的主要活性成分，低毒，有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等功效［5］。姜黃素可促進骨形成，抑制骨吸收，可顯著增加骨小梁的體積、數目以及厚度，降低骨小梁的分離度，減少組織中的破骨細胞，從而在OP的防治中有良好的效果［6］。

1 姜黃素對骨髓間充質干細胞（BMSC）的影響

隨著年齡的增長，人體內的BMSC數量逐漸減少，由于成骨成脂分化失衡，導致OP發生［7-8］。多個研究證明，促進BMSC的成骨分化有利于防治OP［9-12］。AHMED等［13］研究發現，在培養皿中添加姜黃素有助于增強小鼠BMSC的成骨分化能力。陳思圓等［14］發現，過表達的成纖維細胞生長因子18（FGF18）可促進骨髓間充質干細胞的增殖，姜黃素通過對miR-122-5p/FGF18信號通路的調控，在促進BMSC增殖與成骨分化的同時，還有著抑制BMSC凋亡的作用。在炎癥微環境中，姜黃素通過上調成骨相關基因骨唾液蛋白（BSP）、核心結合因子a1（Runx2）的表達，從而對大鼠BMSC的成骨分化起到促進作用［15］。堿性磷酸酶（ALP）、Runx2可促進BMSC的成骨細胞分化［16-19］。CHEN等［20］發現，姜黃素通過調控巨噬細胞極化，上調ALP、Runx2基因以及Runx2蛋白的表達，在增加ALP活性的同時，也促進了骨BMSC的成骨分化。黃鑒櫟等［21］研究發現，大鼠BMSC在濃度不同的姜黃素溶液的培養基中均可持續增殖；當姜黃素濃度為4 μg·mL-1時，對大鼠骨BMSC增殖產生最為明顯的促進作用，還增加了細胞的ALP活性；此外，姜黃素通過上調相關成骨基因骨形態發生蛋白-2（BMP-2）、骨橋蛋白（OPN）、Runx2的表達，并最終促進大鼠BMSC的增殖與成骨分化。張慶美等［22］研究發現，使用適當濃度的姜黃素培養豬骨BMSC時，對細胞增殖起到明顯的促進作用；但過高的濃度則會明顯抑制細胞增殖，且不同濃度的姜黃素均可明顯抑制豬BMSC的成脂分化。

氧化應激可降低BMSC的成骨分化能力［23］。黃文秋［24］研究發現，適當濃度的姜黃素可通過調控哺乳動物的雷帕霉素靶（mTOR）通路，上調抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）的表達，下調促凋亡蛋白Bcl-2關聯X蛋白表達，從而增加BMSC抗氧化應激的能力。但一項研究顯示，使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸抑制活性氧的產生后，卻降低了姜黃素促進成年大鼠BMSC成骨分化的能力［25］。

2 姜黃素對成骨細胞的影響

成骨細胞源自未分化的多能間質細胞，與骨的形成息息相關［26］。陳之光［27］研究發現，濃度為2 μmol·L-1姜黃素可對成骨細胞產生最為明顯的抑制凋亡效果，濃度為1～2 μmol·L-1姜黃素可有效增強成骨細胞活力，還可有效減輕地塞米松對成骨細胞產生的毒害作用，并且對成骨細胞的分化、成熟起到促進作用。張鷹等［28］通過成酯化共價結合方法將透明質酸（HA）與姜黃素（CUR）制備成HA/CUR，再與磷酸鈣骨水泥（CPC）混合制備而成HA/CUR-CPC復合材料，將HA/CUR-CPC復合材料與成骨細胞復合培養48 h后，細胞計數檢測可見HA/CUR-CPC組的成骨細胞數量較CPC、HA-CPC組均顯著增加；免疫熒光染色結果提示，成骨細胞在HA/CUR-CPC材料表面分泌的OPN蛋白明顯優于其余對照組，OPN蛋白可精確地表達早期的成骨活性；ALP染色提示HA/CUR-CPC組ALP表達高于其他組，ALP與成骨細胞的分化成熟有關。這說明在HA-CPC復合材料中添加姜黃素后，可有效促進成骨細胞增殖與成骨分化的能力。曾照輝等［29］對成骨細胞使用不同濃度姜黃素處理3 d后發現，與未經姜黃素處理組比較，當成骨細胞經濃度為10，20 μmmol·L-1姜黃素處理后，成骨細胞活力明顯提高；當成骨細胞經濃度為10，20 μmmol·L-1姜黃素處理后，可升高成骨細胞上清液中增殖細胞核抗原（PCNA）水平，而PCNA往往與成骨細胞增殖關系密切；當成骨細胞經濃度為5，10，20 μmmol·L-1姜黃素處理后，明顯增加了細胞的ALP活性，以及上清液中Ⅰ型膠原蛋白水平。ALP往往提示著成骨細胞的分化，Ⅰ型膠原蛋白與成骨關系密切。

氧化應激可降低成骨細胞活性，促進成骨細胞凋亡［30］，姜黃素可減少因氧化應激引起的成骨細胞凋亡［31］。脂多糖可抑制成骨細胞的增殖、分化，并可誘導細胞凋亡，而經姜黃素對成骨細胞預處理后，成骨細胞線粒體功能得到有效的改善，成骨細胞凋亡數量明顯減少［32］。

3 姜黃素對破骨細胞的影響

姜黃素對破骨細胞生成及分化起抑制作用［33-34］。在鏈脲佐菌素誘導產生糖尿病大鼠模型中，姜黃素通過抑制破骨細胞生成抑制骨吸收［35］。姜黃素通過抑制NF-κB信號通路抑制破骨細胞生成［36］；此外，姜黃素抑制NF-κB的活化是通過抑制核轉錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）介導的IκB激酶（IKK）激活實現的，從而對破骨細胞的形成與骨吸收起到抑制作用，并對破骨細胞的凋亡起到誘導作用［37］。李強［38］研究發現，與對照組比較，一定濃度姜黃素（5，10，20 μg·mL-1）組的破骨細胞數均顯著減少，提高姜黃素濃度后檢出的破骨細胞逐漸減少。模擬的微重力環境在提高細胞內活性氧水平同時，還促進破骨細胞的生成，提高破骨細胞活力；但姜黃素可在模擬的微重力環境中對破骨細胞的生成起明顯的抑制作用，又可減弱破骨細胞的活性［39］。

提高活性氧簇（ROS）的水平可刺激破骨細胞分化與促進骨的吸收［26］。姜黃素通過降低小鼠骨髓細胞中的高半胱氨酸活性，提高谷胱甘肽過氧化物酶活性，抑制生成活性氧，從而對破骨細胞的分化起抑制作用［40］。姜黃素通過增加抗氧化活性，抑制RANKL信號通路，減少破骨細胞生成，從而減少去卵巢小鼠骨丟失［41］。MOON等［34］發現，3種強抗氧化劑（輔酶Q10、硒、姜黃素）在相同濃度條件下，姜黃素對破骨細胞分化的抑制最為顯著。姜黃素通過激活Nrf2介導的抗氧化反應，清除RANKL誘導產生的細胞內ROS，并阻斷ROS信號傳導，從而抑制神經素缺陷導致的破骨細胞過度生成［42］。

4 姜黃素對骨骼系統的影響

雌激素水平減少與氧化應激均可導致OP［30，43］，姜黃素可減少卵巢去勢大鼠的骨量丟失，增加其骨強度［44］。姜黃素通過對叉頭框轉錄因子O3（FoxO3）/Wnt信號通路激活，從而減輕氧化應激介導的去卵巢大鼠OP［45］。在去卵巢OP大鼠中，姜黃素可改善骨骼的微結構，對下頜骨以及股骨的骨形成起到促進作用［46］。此外，姜黃素可通過對骨保護素/RANKL信號通路的調控，從而改善去勢OP模型大鼠的骨代謝水平；在提高骨密度的同時，不僅改善骨小梁微結構，還對骨吸收起到抑制作用［47］。一項不同濃度的姜黃素對去卵巢大鼠骨骼影響的研究中，在治療第4周與第8周時行第4腰椎顯微CT掃描發現，與未經處理的對照組以及低劑量姜黃素處理組（10 mg·kg-1）相比，高劑量姜黃素處理組（50 mg·kg-1）的骨密度與皮質骨密度均明顯增加，且機械強度顯著增加只見于高劑量姜黃素處理組［48］。

相關實驗室研究方面，一項姜黃素對OP大鼠種植體骨結合的實驗顯示，與模型組相比，姜黃素治療組大鼠種植體周圍骨界面的相對骨體積分數、平均骨小梁粗度、平均骨小梁數量、松質骨區骨量和脫位扭矩明顯升高，而且姜黃素組的骨結合界面骨板更厚，骨小梁更密［49］。姜黃素可有效增加糖皮質激素性OP大鼠模型的骨密度值，可有效增加糖皮質激素性OP大鼠模型股骨的極限載荷與剛度，改善骨小梁的結構［27］。一項聚乙烯顆粒誘導的顱骨溶解的動物模型研究定量分析顯示，每日1 μmmol·L-1的姜黃素治療組與空白組在骨密度、骨小梁厚度方面差異無統計學意義（P ﹥ 0.05），這說明每日1 μmmol·L-1姜黃素可以減少聚乙烯顆粒誘導的顱骨溶解［50］。在右股骨中段骨折大鼠模型中，DR成像顯示，與灌胃生理鹽水組大鼠相比，灌胃姜黃素大鼠組的骨痂更早出現，骨折線更早消失，以及更多成骨細胞［51］。在經高脂所誘導產生的小鼠OP模型中，姜黃素可顯著改善小鼠的骨微觀結構與骨鈣化，增加骨骼的強度［52］。但LI等［53］研究發現，姜黃素通過miR-126a-3p可抑制成骨，從而造成骨量丟失。

5 小結與展望

姜黃素可對BMSC、成骨細胞及破骨細胞進行干預，從而促進BMSC的成骨分化以及骨形成，促進成骨細胞增殖與分化，抑制破骨細胞的增殖與分化，從而提高骨骼的骨密度。改善骨骼中骨小梁的微小結構，在OP的防治中起到不可忽視的作用。然而，目前有關姜黃素治療OP的研究基本處于實驗室研究階段，且姜黃素治療OP的機制未能完全闡明。今后，在相關基因以及蛋白方面需行更加深入的研究，從而為其成為治療OP藥物的重要藥物成分進入臨床提供依據。

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收稿日期：2023-02-26；修回日期：2023-04-11