基于數據挖掘探究腫瘤治療相關口腔黏膜炎中醫用藥規律

董慧靜 ，薛崇祥 ，鄭玉敏 ，胡紫馨 ，崔慧娟

1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院，北京 100029

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）在惡性腫瘤治療不良反應中較為常見且棘手，主要表現為口腔黏膜損傷、炎癥和功能障礙，其引起的疼痛、潰瘍、吞咽困難常常影響患者的飲食，甚至導致治療中斷[1]。不同腫瘤治療方法導致OM的發生率存在差異。臨床約有40%接受標準化療劑量的患者出現OM，在接受大劑量化療的患者中OM發生率幾乎為100%[2]。頭頸部惡性腫瘤放療中，OM 可作為單一出現的最嚴重不良反應[3]。在靶向治療中，雷帕霉素抑制劑（mTORIs）對口腔黏膜的毒性最大，OM發生率為33.5%～52.9%[4]。此外，血管生成抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、表皮生長因子抑制劑治療中也可見OM[5]。免疫檢查點抑制劑（ICIS）對口腔黏膜的損傷也主要表現為口腔苔蘚樣反應、口干。

OM的西醫治療手段主要包括抗炎藥、生長因子和細胞因子、冷凍及光生物調節等，尚無特效藥物。中醫對于緩解腫瘤治療相關OM的癥狀卓有成效，但尚未形成規范體系。本研究基于數據挖掘技術，分析臨床惡性腫瘤治療相關OM的中藥組方規律，歸納其特點，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

以中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）為來源進行數據檢索。檢索詞：#1為口腔潰瘍、口腔黏膜炎、口腔炎；#2為靶向、依維莫司、索拉菲尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿帕替尼、瑞格非尼、侖伐替尼、伊馬替尼、厄洛替尼、埃克替尼、吉非替尼、阿法替尼、達可替尼、奧希替尼、阿美替尼、化療、放射、放療、免疫、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗；#3為中藥、中醫、中草藥；檢索策略：#1 AND #2 AND #3。檢索時間范圍限定為2005年1月1日－2022年2月28日。

1.2 文獻篩選標準

1.2.1 納入標準

①患者明確診斷為惡性腫瘤并曾接受放療、化療、靶向或免疫治療中至少1種治療方法，且出現的OM考慮與腫瘤治療相關。②OM治療方案中包含口服中藥復方，且明確記錄了所有中藥的名稱。③文獻類型為臨床研究，包括臨床試驗、醫案、臨床治療經驗。

1.2.2 排除標準

①患者在口服中藥治療同時還使用針灸、穴位敷貼、中藥穴位注射等治療手段。②非臨床研究，如綜述、動物實驗等。③文獻中的中藥方劑藥物記錄不完整或僅使用單藥治療。④同一作者重復發表的文章。

1.3 數據錄入與規范

納入文獻的方劑信息由雙人獨立錄入Excel2019，并進行交叉核對。文獻中的方劑涉及同一主方根據兼證加減時只錄入主方，同一病例涉及多次就診者僅錄入OM癥狀緩解最明顯就診次的方劑。依據2020年版《中華人民共和國藥典》[6]及《中華本草》[7]對中藥名稱及性味歸經進行規范。如“元參”規范為“玄參”，“雙花”“銀花”規范為“金銀花”，“花粉”規范為“天花粉”等。

1.4 數據分析

使用Excel2019對用藥頻次、性味歸經進行統計，并繪制性味歸經雷達圖。運用IBM SPSS Modeler 18.0、Cytoscape3.7.2 進行中藥網絡構建，設置強鏈接下限35，弱鏈接上限15；同時采用Apriori模塊對中藥進行關聯規則分析，設置最小支持度為15%、最小置信度為80%[8]、提升度＞1、最大前項數為2，得出惡性腫瘤治療相關OM常用中藥配伍；利用SPSS25.0軟件對高頻藥物進行聚類分析，輸出譜系圖并探究用藥配伍規律。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

根據檢索策略，初步獲取1 885 篇文獻（CNKI 419篇、萬方數據384篇、VIP 172篇、CBM 910篇），經刪除重復文獻，根據文獻篩選標準共獲得文獻148篇，涉及內服中藥復方177首，其中放療相關OM方劑105首，化療相關OM方劑40首，靶向相關OM方劑12首，同步放化療相關OM方劑3首，另有17篇研究同時納入放療或化療患者。

2.2 用藥頻次

納入的177首內服中藥復方共涉及中藥209味，總頻次為1 839 次。按使用頻率從高到低排序，頻率＞1.5%的中藥共15味，總使用頻次為784次，見表1。其中甘草、生地黃、麥冬、金銀花使用頻次較高，均大于70次。

表1 177首腫瘤治療相關OM中藥復方高頻藥物（頻率＞1.5%）

2.3 性味歸經

對209味中藥的性味歸經進行統計。藥味涉及澀、淡、酸、咸、辛、甘、苦，其中苦味藥使用頻次最高（101次），其次為甘味藥（100次），見圖1。藥性分析顯示，寒性藥物使用頻次最高，為94次，見圖2。歸經涉及十二經，其中肺經、肝經藥物使用頻次最高，均為98次，見圖3。

圖1 177首腫瘤治療相關OM中藥復方藥物藥味分布

圖2 177首腫瘤治療相關OM中藥復方藥物藥性分布

圖3 177首腫瘤治療相關OM中藥復方藥物歸經分布

2.4 關聯規則分析

利用Apriori 模塊對中藥進行關聯規則分析，按支持度降序排列。支持度最高的是“玄參、麥冬-生地黃”，支持度為28.81%，置信度為80.39%，提升度為1.48。即玄參、麥冬和生地黃在所有方劑中同時出現的概率是28.81%，當方劑中有玄參、麥冬時同時存在生地黃的概率是80.39%。支持度較高的還有“玄參、甘草-麥冬”“沙參-麥冬”“牡丹皮-生地黃”等。見表2。

表2 177首腫瘤治療相關OM中藥復方藥物關聯規則（支持度＞15%，置信度＞80%，提升度＞1）

對使用頻率＞1.5%的15味高頻藥物構建關聯網絡圖，可得出生地黃-麥冬、生地黃-甘草、甘草-麥冬、生地黃-玄參、甘草-金銀花等鏈接較強的組合。見圖4。

圖4 177首腫瘤治療相關OM中藥復方高頻藥物關聯網絡

2.5 系統聚類分析

對頻率＞1.5%的15味高頻藥物進行聚類分析，根據譜系圖（見圖5）及臨床經驗，可形成4 個聚類。C1：白術、茯苓、黃芪；C2：黃芩、黃連、炙甘草；C3：金銀花、連翹、桔梗、甘草；C4：麥冬、玄參、生地黃、牡丹皮、沙參。

圖5 177首腫瘤治療相關OM中藥復方高頻藥物聚類樹狀圖

3 討論

不同的腫瘤治療方法導致OM的原因不同，但其病理過程都與治療引起DNA損傷導致細胞凋亡、損傷細胞氧化激活生成活性氧、腫瘤壞死因子、白細胞介素-1β等促炎因子上調等機制有關[9-11]。中醫學認為，在正氣虧損、陰陽失調、臟腑功能失衡的基礎上，自身病理產物痰、瘀、毒相互搏結或感受外邪則導致腫瘤發生[12]，而在放療、化療、靶向、免疫等腫瘤治療過程中，常在祛邪的同時損傷人體正氣而出現OM。

腫瘤治療相關OM屬中醫學“口瘡”“口糜”“口瘍”等范疇。“口瘡”最早見于《素問·氣交變大論篇》“歲金不及，炎火乃行……民病口瘡，甚則心痛”，提出歲金之氣不及則火氣旺盛，人多患口舌生瘡。此外，《諸病源候論》記載了血虛內熱生瘡。《醫學摘粹》認為，口唇之病多燥熱少寒濕，但亦有上熱下寒者，有“脾胃寒濕，膽火上炎，而口舌生瘡者”，可見，脾胃運化無力，濕濁內積化熱也可致口瘡。《圣濟總錄》對口瘡的病因病機進行總結，認為口瘡有實有虛，實者見于心脾有熱、膀胱濕熱，虛者見于虛陽上越[13]。總之，OM與火熱關系最為密切，病機有虛有實。

中醫學認為，放療太過則為“熱毒”，恐傷精耗氣，故臨床上經過放療的患者多氣陰耗傷、肺脾腎虧虛，表現為熱象較重，熱毒傷陰之證，故放療相關OM以虛火為主，纏綿難愈[14]。也可見脾胃運化不及，痰濁內生化熱者，且久病入絡，亦可見痰瘀互結[15]。化療太過則為“藥毒”，性烈而損傷正氣。故化療相關OM病機有虛有實：一者化療藥物熱毒入里，耗氣傷陰，陰虛內熱，虛火上炎而致口舌生瘡；二者化療藥毒性烈，火熱之氣積于心脾，循經上攻可損傷口舌血絡；三者藥毒傷及脾胃，運化不及，氣血化生乏源，而口舌生瘡。靶向藥性偏溫燥，有攻邪之效，但亦傷及人體正氣，常損傷氣陰[16]，靶向藥相關OM可見實熱內熾、虛火上炎或虛實夾雜。目前中醫對于ICIS的認識較少，臨床治療ICIS相關OM主要遵循辨證論治原則，但ICIS解除免疫抑制，重新建立機體免疫的思路與中醫扶正祛邪、調和陰陽的治則有相通之處[17]。

本研究納入148篇文獻的177首內服中藥復方，涉及209味中藥。根據中藥頻數分析，使用頻率＞1.5%的15味高頻藥物大致可以分為以金銀花、黃芩、生地黃、玄參等為代表的清熱藥，以及甘草、麥冬、沙參、白術等為代表的補虛藥，這與中醫對腫瘤治療相關OM虛實夾雜的病機相吻合，體現了清熱涼血解毒、滋陰健脾的治療方針。現代研究也表明，中藥可通過調節炎癥因子、抗氧化應激損傷、促進黏膜修復、改善口腔環境等機制治療腫瘤治療相關OM[18]。藥性分析顯示以寒性藥物為主，藥味以苦、甘味頻數最高，提示醫家多認為腫瘤治療相關OM與火熱關系緊密，實熱為主治宜苦寒清熱，虛熱為主則甘寒生津養陰。歸經以肺經最多。肺主通調水道，體內津液的正常輸布基于肺的宣發、肅降，因此OM與肺經關系最為密切。其次為肝經，OM的發生與肝經循行有關，《靈樞·經脈》載“肝足厥陰之脈……其支者，從目系下頰里，還唇內”，肝膽相表里，少陽經絡火熱之邪循經上傳則致OM。

Apriori關聯規則分析有助于挖掘藥物配伍關系。“玄參、麥冬-生地黃”“玄參、甘草-麥冬”“沙參-麥冬”“牡丹皮-生地黃”等常用配伍均以清熱涼血解毒與滋陰降火相結合，這與醫家對腫瘤治療相關OM源于“熱毒傷陰”的認識相符，臨床中也發現，本病常見的證型為熱毒壅盛證和陰虛火旺證。熱毒壅盛證表現為口腔潰瘍見于舌尖、牙齦、頰內、口角，周圍黏膜紅腫、疼痛劇烈，煩躁不寧，面紅唇赤，口干欲飲，小便短赤，大便干結，舌紅，苔黃，脈數。陰虛火旺證表現為口腔潰瘍遷延難愈，此消彼長，潰瘍周圍色微紅或不紅、疼痛較輕微，口干不欲飲，五心煩熱，潮熱盜汗，舌紅少苔或無苔，脈細數。

聚類分析得到4組中藥配伍，分別表現出針對腫瘤治療相關OM病機的不同側重點。C1白術、茯苓、黃芪組合側重于健脾益氣。放療常傷及氣陰，化療、靶向藥、ICIS等則易傷及脾胃，脾開竅于口，脾胃虛弱，氣血生化乏源則血肉不生，故在治療OM時應當兼顧脾胃，臨床多見此配伍應用[19-21]。C2黃芩、黃連、炙甘草組合中，黃芩、黃連清熱燥濕，瀉火解毒，用于OM濕熱明顯者。但腫瘤治療的損傷多屬溫熱病邪傷人氣陰，用藥燥濕太過恐進一步傷陰，苦寒太過又恐傷人脾胃正氣，故常配伍炙甘草滋陰養血、益氣通陽，兼以調和諸藥[22-24]。C3金銀花、連翹、桔梗、甘草組合中，金銀花、連翹清熱解毒，消腫散結，可去腫瘤治療帶來的火熱邪氣；桔梗、甘草即桔梗湯，首見于《傷寒論》治療“少陰病二三日，咽痛者”，此后《溫病條辨》將之用于“溫病少陰咽痛者”，治療OM組方中用其清熱解毒、利咽止痛。劉倩等[25]使用銀翹散加減防治鼻咽癌放療后口腔黏膜損傷，療效明顯優于對照組（P＜0.05）。C4麥冬、玄參、生地黃、牡丹皮、沙參均側重于清熱滋陰，化裁于增液湯。增液湯源于《溫病條辨》，用于“水不足以行舟，而結糞不下者”以增水行舟，因其補液功效顯著，常用于陰津不足諸證。在本病中，可應用于陰虛火旺證以滋陰降火。如楊瑞華等[26]自擬滋陰理肺湯（含此配伍）治療急性放射性口腔炎，療效優于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，腫瘤治療相關OM與熱邪傷精耗氣有關，病機虛實夾雜，常見熱毒壅盛證和陰虛火旺證，部分患者可兼有脾胃虛弱。用藥以苦寒、甘寒為主，歸肺經、肝經、胃經、脾經等多見。治療上，常用藥對以滋陰清熱為主，藥物組合有清熱解毒、健脾益氣、清熱燥濕、滋陰降火等具有不同側重的配伍。此外，本研究尚有不足之處：納入文獻中有29篇為經驗總結，隨機對照研究的樣本量較小，患者不足50例的研究有22篇，患者多于100例的僅14篇；由于中醫對ICIS治療認識還不夠深入，缺乏相關研究，因此納入文獻以放療、化療、靶向治療相關OM為主。本研究分析總結的用藥規律可為探索腫瘤治療相關OM的治療提供一定參考。