中醫藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗注冊特征和報告質量

豐逸軒，楊會生，勾明會，肖奇蔚，吳佳敏，劉思雨，范素，房繄恭

中國中醫科學院針灸研究所，北京 100700

卵巢儲備功能減退（decreased/dminished ovarian reserve，DOR）是卵巢內卵母細胞的數量減少和/或質量下降，同時伴有抗米勒管激素水平降低、竇卵泡數減少、卵泡刺激素水平升高的現象，可表現為育齡期婦女生育力降低[1]，若不及時干預，則會進展成為早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）[2]，嚴重危害女性生殖健康，導致不孕。DOR、POI為卵巢功能下降的進展性過程，其中POI終末階段為卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）。近年來相關研究顯示，中醫藥在調節DOR、POI患者異常生殖內分泌激素水平[3-4]、改善月經情況[5]、增加竇卵泡數[6]和受精數、提高臨床妊娠率[7]和DOR腎陰虛證不孕患者獲得有效胚胎的周期比率[8]方面具有獨到優勢[9]，同時相關研究的數量也在逐年上升，但仍缺乏高質量的循證醫學證據。

為推進臨床試驗過程透明化，減少發表偏倚和選擇報告偏倚，提升臨床試驗的質量，世界衛生組織推動建立了國際臨床試驗注冊平臺（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP），美國臨床試驗注冊中心（ClinicalTrials.gov）和中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）均為ICTRP認證的一級注冊機構，也是中醫藥臨床試驗注冊的主要平臺。有研究表明，針灸臨床研究注冊數量總體呈上升趨勢[10]。本研究總結分析ChiCTR 和ClinicalTrials.gov 平臺注冊的中醫藥治療卵巢功能減退性疾病的臨床試驗的特征和報告質量，以明確中醫藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗注冊現狀，探討如何更好地實現卵巢功能減退性疾病中醫藥臨床試驗的規范化，為進一步開展相關臨床試驗提供思路和方向。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

計算機檢索中國臨床試驗注冊中心（http://www.chictr.org.cn）和美國臨床試驗注冊中心（http://www.clinicaltrials.gov）數據庫。搜集與中醫藥治療DOR、POI相關的臨床注冊研究，檢索時間范圍均為建庫至2021年12月22日，檢索方式采用基本檢索及人工篩選。中文檢索詞包括：中醫、中藥、針灸、針刺、經皮穴位電刺激、早發性卵巢功能不全、卵巢早衰、卵巢功能早衰、卵巢儲備功能減退、卵巢儲備功能下降；英文檢索詞包括：Traditional Chinese medicine，TCM，Chinese medicine，acupuncture，transcutaneous electrical acupoint stimulation，Premature ovarian insufficiency，Premature Ovarian Failure，Decreased/Dminished ovarian reserve。

1.2 數據篩選標準

納入標準：①中醫藥治療DOR、POI臨床注冊研究，不限招募情況、研究類型；②干預措施為中醫藥（包括中藥湯劑、單味中藥、中成藥、針灸、針刺、艾灸、經皮穴位電刺激、針灸聯合中藥）；③治療對象為DOR、POI患者。排除標準：①重復注冊研究；②雖提及但主要內容非中醫藥治療DOR、POI研究。

1.3 數據篩選與資料提取

2名研究者獨立篩選注冊信息、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第3人協商解決。如有需要，通過郵件、電話聯系注冊者以獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括3 方面。①注冊研究的基本信息：研究題目、注冊號、注冊時間、注冊國家地區、注冊機構、招募情況、經費來源；②研究內容：研究目的、研究設計及試驗類型、隨機方式、盲法、研究對象、樣本量、研究中心數量、干預措施、對照措施、主要結局指標、次要結局指標等。③其他：注冊類型、倫理審查等。

1.4 數據質量評價

2 名研究者根據WHO 試驗注冊數據集（Trial Registration Data Set，TRDS）的最低20項進行質量評價并進行交叉核對，如有分歧，則通過討論或與第3人協商解決。

1.5 數據分析

采用Excel2019錄入數據并進行統計分析，對納入的數據資料進行描述性分析，分類數據用頻數和百分比表示。涉及POF的研究均納入POI研究范疇進行數據分析。

2 結果

2.1 檢索和納入研究情況

共檢索到相關研究293項，經篩選，最終納入分析的研究共41項，其中來自ChiCTR的注冊研究38 項，來自ClinicalTrials.gov 的注冊研究3 項，篩選流程見圖1。研究對象為DOR的研究17項，研究對象為POI的研究24項。補注冊研究3項，預注冊研究38項。

圖1 注冊研究篩選流程

2.2 納入研究基本信息

2.2.1 注冊時間

中醫藥治療卵巢功能減退性疾病相關臨床試驗注冊數量偏少，但整體呈上升趨勢。首個相關試驗于2011年在ChiCTR注冊（注冊號ChiCTR-TRC-11001296），2012、2013年均無相關臨床試驗注冊，2014－2018年注冊量趨勢較為平穩，2019年起注冊情況較為穩定并逐步上升，至2021年注冊數量最多（11項），見圖2。

圖2 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗注冊時間分布

2.2.2 注冊地區及機構

41項納入研究均為國內研究，涉及8個省級行政區，其中注冊試驗數量最多的是北京市和廣東省，占臨床試驗總數的43.9%（18/41），見圖3。研究實施機構為高校及其附屬醫院者占87.8%（36/41），其中注冊數量≥3項的有4家機構：中國中醫科學院針灸研究所（4項）、上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院（4項）、廣東省中醫院（4項）、南京市中醫院（3項）。

圖3 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗注冊地區分布

2.2.3 經費資助

41項納入研究均獲得經費資助，經費資助來源主要為地方財政，見圖4。其中國家財政涉及國家自然科學基金；地方財政涉及各省/市科學技術委員會、衛生健康委、科技廳、中醫藥管理局資金及上海市申康醫院發展中心經費；社會公益基金資助涉及中國國際人才交流基金會經費。

圖4 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗經費資助情況

2.3 納入研究具體特征和質量

2.3.1 研究設計類型及狀態

41項納入研究以干預性研究為主（38項），另有3項觀察性研究。研究設計中隨機對照試驗（RCT）占比最大（32/41，78.0%），另有4項單臂研究、3項析因設計、2項隊列研究。在項目狀態統計中，13項尚未開始，24項正在進行，4項已結束。

2.3.2 單/多中心和樣本量

41項納入研究中單中心研究占65.9%（27/41），另有5項研究為2個中心，3個及5個中心的研究各2項，8個中心的研究有1項，11個中心的研究有3項。此外還有1項研究未報告研究中心但在題目里寫明是多中心研究。

41項納入研究招募的受試者總量為5 691例，各研究樣本量為10～550，樣本量≤200的研究占82.9%（34/41），2 項病例注冊登記研究樣本量均為550，見表1。

表1 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗樣本量分布

2.3.3 干預措施

41項納入研究干預措施以單純針刺和中成藥（滋腎育胎丸、定坤丹、養陰疏肝膠囊、烏雞白鳳軟膠囊、坤泰膠囊、烏鱉返春口服液）為主，還包括電針、針+火龍灸，針灸+中藥、針灸+西藥、電針+中西藥、中藥+激素、單純中藥等，對照措施主要有安慰針、安慰劑、西藥等，見表2。

表2 中醫藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗干預措施

2.3.4 結局指標

41項納入研究結局指標主要有5類。①卵巢儲備功能評估：基礎竇卵泡數、基礎性激素，包括促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、FSH/LH和抗米勒管激素（AMH）水平的變化；②輔助生殖技術（ART）相關指標：排卵率、獲卵數、臨床妊娠率、HCG日E2、P水平、HCG日內膜厚度、MII卵數、受精數、卵裂數及卵裂率、可利用胚胎率、凍胚數、優質胚胎率、胚胎種植率、周期取消率、生化妊娠率、早期妊娠丟失率、持續妊娠率、促性腺激素用量及時間等；③臨床妊娠率；④月經情況；⑤抑郁、焦慮情況及圍絕經期狀況評估：焦慮自評量表、抑郁自評量表、Kupperman 評分。此外少部分研究有安全性指標，包括血尿便常規、肝腎功能等。

2.3.5 注冊的報告質量評價

WHO TRDS 條目評價結果顯示：納入的41項臨床試驗均有唯一的試驗編號，均填寫了試驗注冊日期、經費資助來源、倫理情況、主要次要負責人及主任聯系人和研究聯系人、研究標題和正式科學題目、病變情況、納排標準、研究類型、預期的試驗開始日期、目標樣本量等信息，較為完整。34項研究通過了倫理審查，4項研究未通過倫理審查，3項研究通過倫理審查但未上傳倫理審查批件。78.0%（32/41）試驗未具體報告干預措施的持續時間，68.3%（28/41）試驗未報告主要結局指標測量的時間點，70.7%（29/41）試驗未報告次要結局指標測量的時間點。

2.3.6 方法學

在32項研究設計為RCT的研究中，報告的隨機方法有隨機數字表法、中央隨機化系統。其中隨機數字表的產生方式有Excel、SPSS軟件、SAS軟件、查隨機表。2項研究僅報告了隨機，但未具體說明隨機方法。盲法方面，1項研究不使用盲法；8項研究報告了雙盲，其中有6項研究未具體描述雙盲對象；6項研究為單盲；1項研究為三盲；16項研究未說明是否使用盲法。

3 討論

3.1 臨床試驗基本信息特征

本研究結果顯示，最早的一項中醫藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗研究注冊時間為2011年，起步較晚，總數僅為41項，研究數量偏少，但近幾年來注冊研究數量呈逐步上升趨勢，可能與研究數量增加和研究者臨床試驗注冊意識提高有關。中國不孕率目前已上升至15%[11]，而其中約有10%是DOR導致的不孕[12]，POI在40歲以下人群中發病率約為1%[13]，目前現代醫學尚無有效改善卵巢功能的治療手段。因此，積極探討DOR、POI治療的新方法，加強中醫藥相關臨床研究，對改善女性生殖健康尤為重要。

從注冊地區來看，目前注冊國家只涉及中國，海外中醫藥治療卵巢功能減退性疾病推廣應用程度不高，且注冊地和研究實施地區主要集中在經濟發達地區，如北京市、廣東省、上海市，并且只涉及5個省、3個直轄市，注冊地區不均衡。研究負責單位中高校及其附屬醫院占絕對地位，基本均為中醫院，建議可積極與西醫生殖中心進行合作，以增加受試者來源和拓寬研究思路。同時，可鼓勵不同地域、不同級別的研究單位進行合作，以提高中醫藥治療卵巢功能減退性疾病的整體研究水平。從研究經費看，超過一半的研究其資金主要來自政府支持，其中以地方財政為主，有利于為尋找更好的卵巢功能減退性疾病中醫藥治療方案提供支持。

從注冊目的看，納入研究主要為中醫藥有效性評價，今后臨床試驗可在明確針灸有效性基礎上，逐漸向提高臨床療效、明確和闡釋理論規律等方面延伸，以促進研究的可持續發展。從研究類型看，納入研究有38項為干預性研究，而其中RCT有32項，說明研究者越來越重視開展RCT 以獲取高質量的循證學證據。

3.2 臨床試驗具體信息

納入的41項研究樣本量一般在200以下，以單中心研究為主，2項樣本量超過500的研究均為病例注冊登記研究。病例注冊登記研究是真實世界研究的一種范式，其優勢在于可以盡可能地納入符合臨床實際的所有人群，并能實現數據的全面記錄及隨訪，獲得真實世界中效果的評價。在納入的41項研究中療效評價指標均為中間指標，可能囿于研究時間、資源等問題，終點指標如活產率未見，但這是最能反映治療效果的指標，而病例注冊登記研究可以很好地進行這部分內容的隨訪，研究者在整個研究過程中需嚴格把控研究質量，研究結果才能更可靠。納入分析的研究中有8項研究干預措施為中成藥，但有7項研究未設置安全性指標評估。

3.3 方法學和報告質量

目前注冊的卵巢功能減退性疾病中醫藥臨床試驗研究中RCT為主要試驗類型，其方法學設計及注冊信息的完整性和規范性存在一定問題。隨機是RCT設計非常重要的原則，可以減少混雜因素的干擾，使不同組別之間具有可比性，研究結果更可靠[14]，而對隨機序列的分配隱藏可以將選擇偏倚減到最小。在32 項RCT中，有2項研究只報告了隨機，但未具體說明隨機方法，且31項研究未說明分配隱藏方式；還有16項研究未說明是否使用盲法。這可能是研究者在注冊時未仔細填寫，也可能研究者在研究設計時尚未考慮到這些方面，可能導致研究結果產生偏倚，從而直接影響研究的最終結論。干預措施方面，中醫藥治療方案多樣，但有36項研究未具體寫明干預措施的具體方案、持續時間等，比如有研究只寫了針藥并用，沒有說明具體針灸穴位、頻次、中藥方劑、療程。還有2項研究把研究對象誤填為男性。在結局指標方面，9項研究主要結局指標超過4個，甚至有研究主要結局指標高達26個而無次要結局指標。臨床研究要解決或探討的問題是通過觀察干預方法對某個關鍵指標即主要結局指標的影響來分析的，一般只有1個[15]，設置過多的主要結局指標意義不大。部分研究表述非常簡略，如有研究只寫了臨床相關量表，未寫明測量方法和測量時間點，無法提取該試驗的有效信息。這些不完整、不規范的信息無法使其他研究者了解研究的具體情況，難以達到推動臨床試驗過程透明化及避免研究重復的目的。

此外，還發現納入的41項研究中將研究成果進行發表報告的偏少。因此，呼吁研究者及時將研究成果發表共享，使臨床試驗從注冊實施到結果信息均透明完整，同時增強注冊意識，優化設計方案，完善注冊細節，切實做到卵巢功能減退性疾病中醫藥臨床試驗信息真實、完整，提高整體臨床試驗質量，為推進中醫藥在卵巢功能減退性疾病的應用提供高質量的循證醫學依據。