基于因子分析和聚類(lèi)分析的酒精性肝硬化中醫(yī)證型研究

李冰倩 ，劉江凱 ，張雅儒 ，張建文

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是長(zhǎng)時(shí)間大量飲酒產(chǎn)生的肝臟疾病，初期為單純性酒精性脂肪肝，可發(fā)展為酒精性脂肪性肝炎，而后進(jìn)展為酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，AC）[1]。在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，酒精是引起肝硬化的第一病因[2]。目前，從我國(guó)區(qū)域性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果可見(jiàn)，我國(guó)AC人數(shù)逐年上升，尤其是華北、東北地區(qū)，AC已成為我國(guó)肝硬化第二大病因[3]。

AC可歸屬中醫(yī)學(xué)“酒疸”“酒癖”“酒臌”“肝積”等范疇。《諸病源候論·卷之二十·癖病諸候》有“夫酒癖者，因大飲酒后，渴而引飲無(wú)度，酒與飲俱不散，停滯在于脅肋下，結(jié)聚成癖，時(shí)時(shí)而痛，因即呼為酒癖。其狀，脅下弦急而痛”[4]。《圣濟(jì)總錄》論述了AC病因病機(jī)及癥狀，“胃弱之人，因飲酒過(guò)多，酒性辛熱，善渴而引飲，遇氣道否塞，酒與飲俱不化，停在脅肋。結(jié)聚成癖……故謂之酒癖。”中醫(yī)藥防治ALD具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[5]，研究顯示葛根、葛花、枳椇子、夏枯草、趕黃草等對(duì)AC有治療作用[6]，《傷寒論》茵陳蒿湯、《脾胃論》葛花解酲湯等均有保肝作用[7]，但臨床尚缺乏統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)。本文采用回顧性研究方法，基于因子分析及聚類(lèi)分析探究323例AC患者中醫(yī)證型分布規(guī)律，從而進(jìn)一步探索其中醫(yī)證型，為AC患者的中醫(yī)辨證施治提供客觀化依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月－2022年1月河南省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽科AC住院患者323例，其中男322 例，女1 例；年齡28～80 歲，平均年齡（53.78±10.89）歲，40～60 歲占比（65.63%）最多；234 例（72.45%）有吸煙史；平均飲酒年限（25.80±10.06）年，平均飲酒量（206.48±192.06）g/d。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

AC 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《酒精性肝病診療指南》[8]和《酒精性肝病防治指南（2018 年更新版）》[9]，符合ALD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標(biāo)、瞬時(shí)彈性成像及影像學(xué)的改變，可診斷為AC。

AC分期診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝硬化診治指南》[10]，肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)價(jià)使用肝功能Child-Pugh分級(jí)[10]；中醫(yī)證素診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《證素辨證學(xué)》[11]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～80歲，民族、性別不限；③病歷資料完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他病因引起的肝硬化；②妊娠期或哺乳期婦女；③合并心、腦、腎等其他嚴(yán)重原發(fā)疾病。

1.5 研究方法

1.5.1 制定信息調(diào)查表

根據(jù)疾病特點(diǎn)，參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[13]、《中醫(yī)臨床常見(jiàn)癥狀術(shù)語(yǔ)規(guī)范》[14]，并在1名副主任醫(yī)師/主任醫(yī)師指導(dǎo)下制定《患者一般信息及中醫(yī)四診調(diào)查表》，進(jìn)行信息采集。包括姓名、性別、年齡、飲酒史、吸煙史、合并疾病等一般資料及癥狀體征、舌脈等中醫(yī)四診信息資料。

1.5.2 因子的確定與篩選

為保證有效的統(tǒng)計(jì)處理，因子分析樣本量至少為變量數(shù)目的5～10倍[15]。統(tǒng)計(jì)分析132項(xiàng)證候條目的頻率，剔除頻率＜15%即對(duì)中醫(yī)證型辨證貢獻(xiàn)度較低的證候條目，最終納入27項(xiàng)主要證候條目，樣本量為135～270或以上，本研究樣本例數(shù)為323例，符合要求。將27項(xiàng)主要證候條目經(jīng)過(guò)因子分析，歸為11個(gè)公因子，參照《證素辨證學(xué)》[11]判別各因子證素，并通過(guò)聚類(lèi)分析將11個(gè)公因子聚成5個(gè)證候群，由2名副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師進(jìn)行辨證，歸納為4個(gè)證型，與臨床實(shí)際病歷判定證型相比，增加兼證以更為全面準(zhǔn)確地反映患者疾病狀態(tài)。

1.6 數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Epidata3.1軟件，采用雙人獨(dú)立錄入的方法，將已整理好的研究數(shù)據(jù)錄入并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，“1”代表有此癥狀，“0”代表無(wú)此癥狀。將錄入的數(shù)據(jù)導(dǎo)出至Excel數(shù)據(jù)表和SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件中進(jìn)行整理，剔除重復(fù)病歷數(shù)據(jù)，改正錯(cuò)誤數(shù)據(jù)，填補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)。篩選出數(shù)據(jù)完整可靠的病例323例，采用描述性統(tǒng)計(jì)分析一般資料信息，如性別、年齡、煙酒史等，對(duì)納入病例的中醫(yī)四診信息進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，以27項(xiàng)主要證候條目作為因子分析對(duì)象，經(jīng)KMO和Bartlett球形檢驗(yàn)、提取主成分、因子旋轉(zhuǎn)等，獲得11個(gè)公因子。將因子分析中用回歸法算出的因子得分作為變量進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，再由2 名副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師歸納主要中醫(yī)證型。

2 結(jié)果

2.1 病例基本特征

本研究共納入AC患者病例323例，并對(duì)其合并疾病類(lèi)型、肝硬化分期及肝功能Child-Pugh分級(jí)進(jìn)行總結(jié)。見(jiàn)表1。

表1 323例AC患者病例基本特征

2.2 主要四診信息分布

對(duì)323例AC患者27項(xiàng)主要證候條目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中癥狀體征20項(xiàng)，舌脈7項(xiàng)（見(jiàn)表2）；倦怠乏力、脾大、右脅脹痛、納差、少氣懶言是本病的主要證候條目，其次為肝掌、腹脹滿、腹部膨隆等；舌象多見(jiàn)苔白膩、舌紅、舌淡紅、舌黯紅、苔薄白，脈象多弦滑；病位主要在肝脾。由此可粗略判別相關(guān)證素，其主要證素有氣虛、氣滯、血瘀、濕熱等。

表2 323例AC患者主要中醫(yī)四診信息分布

2.3 KMO和Bartlett球形檢驗(yàn)

應(yīng)用SPSS26.0軟件，采用降維分析進(jìn)行KMO和Bartlett球形檢驗(yàn)對(duì)納入變量進(jìn)行分析，KMO檢驗(yàn)結(jié)果為0.558，根據(jù)KMO度量標(biāo)準(zhǔn)可知，本研究適合進(jìn)行因子分析；Bartlett 球形檢驗(yàn)結(jié)果近似卡方值為2 195.572，自由度為351，P=0.000，可認(rèn)為相關(guān)系數(shù)矩陣與各單位矩陣有明顯差異。

2.4 提取主成分

提取主成分再進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，選取初始特征值＞1的因子作為公因子，共11 個(gè)，總方差累計(jì)貢獻(xiàn)率為67.950%，同時(shí)選取碎石圖中線條趨于平緩前的11個(gè)節(jié)點(diǎn)的數(shù)據(jù)。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 AC患者主要證候條目因子分子碎石圖

表3 AC主成分總方差解釋

2.5 提取公因子

應(yīng)用凱撒正態(tài)化最大方差法對(duì)因子進(jìn)行旋轉(zhuǎn)變換，迭代15次后收斂，獲得旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣，其載荷系數(shù)越高，說(shuō)明該變量與公因子間的聯(lián)系性越強(qiáng)，重要性越大。提取旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣載荷系數(shù)絕對(duì)值＞0.3者，且每個(gè)公因子變量組成按照載荷系數(shù)大小排列，參考《證素辨證學(xué)》[11]確定病位、病性。見(jiàn)表4。

表4 AC公因子包含的四診信息及證素

2.6 證素分布

計(jì)算得到患者各公因子得分，選擇得分最高者為該患者最主要的證候要素。病位證素分布結(jié)果顯示，AC的病位證素主要涉及肝、脾、膽、腎。病性證素分布結(jié)果顯示，AC主要病性證素是濕熱、氣滯、水濕、陽(yáng)虛、氣虛、血瘀。見(jiàn)表5、表6。

表5 323例AC患者公因子病位證素分布

表6 323例AC患者公因子病性證素分布

2.7 公因子聚類(lèi)分析

通過(guò)對(duì)323例AC患者中醫(yī)四診信息分析辨證，采用因子分析27個(gè)主要證候條目得出11個(gè)公因子，將因子分析中用回歸法算出的因子得分作為變量進(jìn)行聚類(lèi)分析。運(yùn)用SPSS26.0“系統(tǒng)聚類(lèi)”進(jìn)行分析，采用瓦爾德法，測(cè)量區(qū)間為歐氏距離，繪制譜系圖，見(jiàn)圖2。由專(zhuān)家結(jié)合證候診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床實(shí)際情況、專(zhuān)業(yè)知識(shí)進(jìn)行判別，認(rèn)為F11（倦怠乏力、少氣懶言）為單純脾氣虛證，故將其歸于第1類(lèi)，最終聚為4類(lèi)較合理。第1 類(lèi)包括F1、F7、F6、F11，第2 類(lèi)包括F4、F9、F3，第3類(lèi)包括F2、F8，第4類(lèi)包括F5、F10。

圖2 11個(gè)公因子聚類(lèi)分析譜系圖

2.8 中醫(yī)證型分布規(guī)律

第1類(lèi)辨證為肝郁脾虛兼血瘀證，第2類(lèi)為脾虛濕盛兼瘀熱證，第3類(lèi)為脾腎陽(yáng)虛證，第4類(lèi)為肝膽濕熱兼血瘀證。見(jiàn)表7。

表7 323例AC患者中醫(yī)證型分布

2.9 中醫(yī)證型與肝功能Child-Pugh分級(jí)關(guān)系

肝功能Child-Pugh A級(jí)以脾虛濕盛兼瘀熱證居多，Child-Pugh B級(jí)以脾虛濕盛兼瘀熱證和肝郁脾虛兼血瘀證為主，Child-Pugh C級(jí)以肝郁脾虛兼血瘀證和脾腎陽(yáng)虛證為主。見(jiàn)表8。

表8 323例AC患者中醫(yī)證型與肝功能Child-Pugh分級(jí)關(guān)系

3 討論

中醫(yī)對(duì)AC的認(rèn)識(shí)歷史悠久，對(duì)其病因病機(jī)、癥狀、辨證分型、治療、轉(zhuǎn)歸均有論述，且積累了大量有效方藥，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[7]。但各醫(yī)家對(duì)本病辨證的認(rèn)識(shí)不盡相同，本研究進(jìn)一步探索AC中醫(yī)證候特點(diǎn)，并為總結(jié)中醫(yī)證型規(guī)律提供客觀化依據(jù)。

證候是通過(guò)望、聞、問(wèn)、切所獲知的疾病過(guò)程中表現(xiàn)在整體層次上的機(jī)體反應(yīng)狀態(tài)及其運(yùn)動(dòng)、變化規(guī)律，是從時(shí)空兩方面反映疾病過(guò)程及其相互聯(lián)系的復(fù)雜關(guān)系。中醫(yī)證候是中醫(yī)基礎(chǔ)理論的重要組成部分，也是中醫(yī)臨床辨證論治的重要依據(jù)[16]。因子分析是指通過(guò)對(duì)描述事物性質(zhì)的原始變量的相關(guān)系數(shù)矩陣內(nèi)部結(jié)構(gòu)的研究，找出能反映所有原變量的少數(shù)幾個(gè)隱藏的具有代表性的、不可觀測(cè)的公因子的方法，聚類(lèi)分析是將屬性相似的對(duì)象進(jìn)行分類(lèi)組成群體的一種多元統(tǒng)計(jì)分析方法[17]。馬丙祥等[18]通過(guò)上述方法研究孤獨(dú)癥譜系障礙的中醫(yī)證候，王亞杰等[19]對(duì)感染后咳嗽中醫(yī)證素證型進(jìn)行研究，李亞軍等[20]進(jìn)行神經(jīng)根型頸椎病中醫(yī)證型的規(guī)范研究。采用因子分析和聚類(lèi)分析研究中醫(yī)證候，可更客觀反映證型分布規(guī)律。

由于疾病的發(fā)展、地域、飲食、醫(yī)家思想流派的不同，各醫(yī)家對(duì)ALD的辨證分型各異。王希利教授與田德祿教授在臨床診療中均將本病分為初、中、后三期，初期以肝郁脾虛證、氣滯血瘀證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證為主，中期以痰阻氣血證為主，后期以肝腎陰虛證為主[21-22]；盧秉久教授辨治本病分為濕熱蘊(yùn)脾證、氣滯血瘀證、正氣虧虛證[23]；張壓西教授提出濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝郁脾虛證、陰虛血滯證三型論治本病[24]；梁衛(wèi)等[25]總結(jié)本病常見(jiàn)證型有肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、脾虛濕蘊(yùn)證、肝腎陰虛證、痰瘀互結(jié)證。本研究通過(guò)對(duì)323例AC患者主要中醫(yī)證候條目進(jìn)行因子分析和聚類(lèi)分析并結(jié)合臨床實(shí)踐得到中醫(yī)證型共4種，分別是脾虛濕盛兼瘀熱證（33.44%）、肝郁脾虛兼血瘀證（26.62%）、脾腎陽(yáng)虛證（21.67%）、肝膽濕熱兼血瘀證（18.27%）。研究結(jié)果與既往AC中醫(yī)證型分布的總結(jié)和研究[26-29]辨證分型大致相同，均以脾虛濕盛兼瘀熱證、濕熱蘊(yùn)結(jié)兼血瘀證為主，但本研究未能發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛證型，這可能與樣本量等因素有關(guān)。同時(shí)，本研究結(jié)果基本涵蓋了臨床常見(jiàn)證型，包括濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝郁脾虛證、寒濕困脾證、氣滯血瘀證、脾腎陽(yáng)虛證[30]，較傳統(tǒng)分型增加了血瘀為其主要兼證，氣機(jī)阻滯、瘀血內(nèi)結(jié)而致肝積[13]，血瘀作為重要的病理因素貫穿本病始終。

本研究表明，肝功能Child-Pugh A級(jí)以脾虛濕盛兼瘀熱證為主，肝功能Child-Pugh B級(jí)以脾虛濕盛兼瘀熱證和肝郁脾虛兼血瘀證為主，肝功能Child-Pugh C級(jí)以肝郁脾虛兼血瘀證和脾腎陽(yáng)虛證為主，提示AC由代償期發(fā)展至失代償期證型由脾虛濕盛兼瘀熱證轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡羝⑻摷嫜鲎C和脾腎陽(yáng)虛證。患者前期由于先天稟賦不足，脾胃虛弱，加之長(zhǎng)期飲酒無(wú)度，酒毒濕邪侵襲，釀濕生熱，土虛木乘；中期肝郁脾虛，邪盛正衰，氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)；后期病程日久遷延，肝病及腎，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，肝脾腎同病；酒毒濕邪傷肝損脾，脾失運(yùn)化，濕熱內(nèi)結(jié)，脾氣虧虛而倦怠乏力、納差、少氣懶言，肝失疏泄，氣機(jī)阻滯發(fā)為脅肋脹痛[31-32]。

本研究采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法探索AC的中醫(yī)證型分布特點(diǎn)，其結(jié)果更加客觀，由專(zhuān)家結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)、專(zhuān)業(yè)知識(shí)和臨床等實(shí)際情況進(jìn)行判別，使其更好地指導(dǎo)臨床辨證。但存在樣本量較少、證候復(fù)雜、地區(qū)局限性等不足。今后將開(kāi)展大樣本、多中心研究，建立全面、豐富的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，從而為AC臨床早預(yù)防、早診斷、早干預(yù)及中醫(yī)辨證施治提供更有效、準(zhǔn)確、客觀的依據(jù)。