丙戊酸鈉在精神疾病應用中致血漿纖維蛋白原降低的臨床分析

陳洪 魏文燦 魏小蘭

丙戊酸鈉為一線抗癲癇藥,可用于癲癇的全面發作,也可用于癲癇部分發作。該藥物口服經胃腸道吸收,吸收快,具有抑制肝氧化、結合、環氧化的作用,同時藥代動力學上具有與血漿蛋白結合力高的特點,而且該藥物的半衰期短,和其他藥物聯合治療時,該藥物的半清除期為8～9 h。在精神科領域,丙戊酸鈉可以達到預防及治療躁狂發作的效果,且對雙相障礙也有良好療效,也可被用來治療難治性精神分裂癥,對于抗精神藥物所引起的沖動控制障礙以及遲發性運動障礙等精神疾病也有一定的治療效果。也就是說,丙戊酸鈉對精神疾病臨床使用已經相當普遍,并且效果明確。丙戊酸鈉在臨床上應用的安全系數較高,但是也存在一些不良反應,特別是部分患者在使用丙戊酸鈉過程中會出現血漿纖維蛋白原降低的表現。本研究回顧性分析18 例精神疾病應用丙戊酸鈉過程中出現血漿纖維蛋白原降低患者的臨床資料,為臨床安全用藥提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本科室2016 年12 月～2022 年11 月18 例精神疾病應用丙戊酸鈉過程中出現血漿纖維蛋白原降低患者的臨床資料。納入標準：患者無其他導致血漿纖維蛋白原變化的疾病；患者未接受可以改變血漿纖維蛋白原變化的方法；治療過程中,患者未采用可以提高血漿纖維蛋白原水平的藥物。排除標準：肝腎疾病、血液系統疾病、或者有出血性病變的家族史等患者。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床資料,包括年齡、性別、疾病診斷、丙戊酸鈉的用藥持續時間、給藥劑量、停藥時間、停藥前初查血漿纖維蛋白原水平及停藥一段時間后復查血漿纖維蛋白原水平；對比18 例患者停藥前后血漿纖維蛋白原水平；分析治療及轉歸。

1.3 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用配對樣本t檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者使用丙戊酸鈉的基本情況 18 例患者中,男5 例,女13 例；平均年齡(41.33±12.66)歲；精神分裂癥12 例,癲癇性精神病2 例,雙相情感障礙3 例,精神障礙1 例。患者均服用丙戊酸鈉緩釋片(規格：0.5 g/片),0.5 g/次,1～2 次/d；丙戊酸鈉用藥持續時間(4.58±3.30)個月,停藥時間(3.50±1.15)d。見表1。

表1 18 例患者使用丙戊酸鈉的基本情況

2.2 患者停藥前后血漿纖維蛋白原水平比較 停藥后,患者血漿纖維蛋白原水平為(2.79±0.66)g/L,高于停藥前的(1.26±0.30)g/L,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2,表3。

表2 配對樣本相關系數

表3 配對樣本檢驗

2.3 治療與轉歸

2.3.1 治療 18 例患者住院期間常規進行凝血功能檢查,發現血漿纖維蛋白原降低后均不再口服丙戊酸鈉,其余精神科治療方法不變。其中1 例因出現胸悶、心悸、全身出冷汗等,轉入血液科進行普通治療,未予以特殊處理,觀察3 d 后病情穩定,又轉回精神科繼續觀察治療。

2.3.2 轉歸 18 例患者停藥后復查血漿纖維蛋白原水平均恢復到>2.0 g/L。患者未出現出血及其他特殊不適。

3 討論

丙戊酸鈉是一線抗癲癇用藥,普遍應用于癲癇患者的治療中,也頻繁應用于精神科精神分裂癥、雙相情感障礙等疾病中,由于其安全性較好,所以被臨床廣泛應用。嚴文君［1］在臨床實踐中發現丙戊酸鈉用于精神科臨床中可以有效改善患者的精神癥狀,提高患者的生活質量,進一步減輕患者的攻擊風險,且臨床發現該藥物不良反應發生率較低。檢索文獻也發現丙戊酸鈉在臨床使用中有一些不良反應,常見的不良反應包括肝功能受損,還有可能對血氨、血細胞三系等產生不良影響。溫愛華等［2］回顧性研究了丙戊酸鈉治療17 例癲癇患者的臨床資料,并根據患者臨床狀態、既往治療、藥物反應和肝臟血液功能等動態變化特征等對患者肝功能損害狀況進行了研究,結果證實將丙戊酸鈉用于癲癇患者治療中,有較高的肝臟損傷風險,為提升用藥效果以及用藥安全,除謹慎用藥外,還應注意加強對患者肝功能的監測,一旦出現異常情況,應立即停止用藥,并進行保肝治療。同時,丙戊酸鈉也會導致患者出現高氨血癥,余菲等［3］收治了1 例復雜高氨血癥老年患者,經過臨床分析發現是丙戊酸鈉引起的,停用丙戊酸鈉后,患者血氨逐漸降至正常。有研究報道丙戊酸鈉會導致三系血細胞減少/血小板減少等,王冬雪等［4］曾報道1 例73 歲男性患者因癲癇口服丙戊酸鈉緩釋片(0.5 g,q.d.)治療,用藥2 個月后患者入院復查血常規時出現三系減低,停用后,人體血細胞三系降低狀況逐漸改善。2 周后檢查血常規三系血細胞恢復正常。同時也有丙戊酸鈉在使用中出現抗利尿激素不適當分泌綜合征的臨床報道,陳雪雁等［5］在診治1 例表現為全身乏力、雙下肢水腫、低鈉血癥患者時,經過臨床分析發現患者為長期服用丙戊酸鈉引起抗利尿激素不適當分泌綜合征。停用丙戊酸鈉后癥狀緩解。對于血漿纖維蛋白原降低的影響,國內外也有報道,但多是個案報告。董生等［6］在中國通過回顧性調查的方式,共收集了15 例癲癇患者,結果證明丙戊酸鈉可致血漿纖維蛋白原水平降低。以上丙戊酸鈉出現的不良反應,大部分是在癲癇治療中發現,在精神疾病的使用中,還有待發現研究。

血漿纖維蛋白原是從血漿中分離出來的,是一類高分子可溶性糖蛋白,其由肝臟合成,分子量達到330000～340000,等電點5.5,沉降常數7.7～7.9［7,8］。該分子是一個呈長條狀的二聚體,其長約50～60 nm,同時存在3 對多肽鍵,以二硫鍵連接［9-13］。許多研究表明血漿纖維蛋白原水平的改變和凝血功能障礙、出血性病變、彌漫性毛細血管內出血以及應激狀態等都有關系,同時還與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死以及腦血管病等有關［14-20］。

在正常人體中,血漿纖維蛋白原的濃度大約為2～4 g/L。血漿纖維蛋白原在血液凝固過程中具有非常關鍵的作用,在凝血酶的影響下,血漿纖維蛋白原也產生結構變化,之后凝聚為不可溶性的纖維蛋白,成為形成血栓的主要成份,進而發揮它的凝血作用［21,22］。原發性血漿纖維蛋白原降低相對來說罕見,當血漿纖維蛋白原<1.0 g/L 時,人體會更有機會發生出血問題。本研究18 例患者中,5 例血漿纖維蛋白原<1.0 g/L,但均未發現出血。常見的某些病變也能夠引起血漿纖維蛋白原的降低,尤其是較嚴重的肝損傷,如由某種原因引起的肝壞死、晚期慢性肝病變、肝硬化等,均有可能引起血漿纖維蛋白原的降低［23］。

董燕等［24］在丙戊酸鈉對癲癇兒童纖維蛋白原的作用研究中,通過回顧性分析 所有滿足入選要求應用丙戊酸鈉治療的159 例癲癇患兒的臨床資料,探討血漿纖維蛋白原水平改變的影響因素,結論顯示男性患兒、癲癇綜合征患兒服用丙戊酸鈉易引起血漿纖維蛋白原水平降低,及時輸注纖維蛋白原、加服左卡尼丁可治療丙戊酸鈉所致纖維蛋白原降低。而關于由丙戊酸鈉所致血漿纖維蛋白原降低,本研究認為最有可能的機理在于丙戊酸鈉及其代謝產物會對肝的蛋白質代謝過程形成一過性的不良影響,且丙戊酸鈉的代謝過程可導致肝細胞形成微小囊性脂肪結構改變,同時抑制β 氧化,這些方式與血漿纖維蛋白原降低相關。隨著丙戊酸鈉的停用,血漿纖維蛋白原很快恢復正常。本研究搜集的18 例患者停用藥物幾天后復查凝血像,血漿纖維蛋白原均恢復正常,由此看來,丙戊酸鈉導致的血漿纖維蛋白原下降及時停藥,是可以恢復正常的。但也存在不同觀點,李亞娟等［25］通過分析丙戊酸鈉治療腦卒中后癲癇患者療效及對凝血指標的影響,認為應用丙戊酸鈉治療的患者血液凝固指標相對較好,原因在于丙戊酸鈉可抑制腦組織內部炎癥反應,進而保護神經元,進而達到避免炎癥因子對凝血-抗凝系統的影響,最后達到保護人體血液凝固系統穩定的效果。

本研究發現丙戊酸鈉常用劑量也會導致血漿纖維蛋白原降低,且在用藥后不同時期出現,大多是在數月后發生,最短的為服用半個月后就發生,但都在停藥后短期內就可以恢復,且患者均未發生出血現象。對此建議,在精神科患者應用丙戊酸鈉的療程中,需要定時檢測凝血常規,防止發生丙戊酸鈉導致血漿纖維蛋白原降低的風險。本研究發現患者發生血漿纖維蛋白原降低時,并未出現肝功能異常,還有待以后進一步研究。