培美曲塞+吉非替尼對晚期非小細胞肺癌患者肺腺癌組織中PD-L1 表達及預后的影響

梁珍珍 龐靜 龔婷婷 解玉東

非小細胞肺癌（NSCLC）屬于常見的惡性腫瘤。根據流行病學調查研究結果顯示[1]，NSCLC 死亡率較高，且我國的NSCLC 發病率呈逐年上升趨勢。早期NSCLC 患者一般無典型臨床癥狀，大部分在確診病情時已發展至中晚期，錯過了手術治療的機會，因此目前臨床上以化療作為晚期NSCLC 患者的主要治療手段[2]。培美曲塞作為一種抗葉酸制劑，對腫瘤的生長具有抑制作用。吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑，通過EGFR-TK 的抑制進而促使腫瘤細胞的凋亡[3]。但目前臨床上有關培美曲塞聯合吉非替尼治療晚期NSCLC 方面的研究較少，為了進一步探討培美曲塞聯合吉非替尼對晚期NSCLC 患者肺腺癌組織中PD-L1 表達及對其預后的影響，本研究選取2019 年5 月～2021 年5 月在我院治療的108 例晚期NSCLC 患者為研究對象，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料以隨機抽簽法將2019 年5 月～2021年5 月在我院治療的108 例晚期NSCLC 患者分為兩組，各54 例。納入標準：①均經病理學檢查，符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018 版）》[4]中晚期NSCLC 的診斷標準；②生存期>3 個月；③患者或家屬簽訂知情同意書。排除標準：①妊娠期或哺乳期女性；②既往接受過化療；③患有意識障礙或精神疾病，無法配合完成實驗；④合并其他惡性腫瘤。觀察組中男29 例，女25 例，年齡42～69歲，平均（54.78±8.21）歲，TNM 分期：Ⅲ期21 例，Ⅳ期33 例；對照組中男32 例，女22 例，年齡41～70歲，平均（55.11±8.26）歲，TNM 分期：Ⅲ期18 例，Ⅳ期36 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法對照組給予培美曲塞治療：靜脈滴注培美曲塞500mg/m2（Eli Lilly and Company，注冊證號H20140662，100mg），注射時間>10min，一個周期21天，在每個周期的第1 天給藥。連續治療3 個周期。

觀察組給予培美曲塞+吉非替尼治療：在對照組的基礎上口服吉非替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20203215，0.25g×10 片），每日1次，每次0.25g。一個周期21 天，連續治療3 個周期。

1.3 臨床療效采用《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[5]評估兩組患者的治療效果：病灶完全消失為完全緩解（CR）；病灶縮小>50%為部分緩解（PR）；病灶縮小>25%為病情穩定（SD）；病灶體積無變化，甚至加重則為病情進展（PD）。總有效率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標①分別于治療前后采用SP 染色法對兩組患者的PD-L1 表達陽性情況進行判定。其中PD-L1 結果判讀：染色結果無色、淺黃色、棕黃色、褐色依次計0、1、2、3 分。陽性染色細胞占比>75%計4 分；陽性染色細胞占比51%～75%計3分；陽性染色細胞占比10%～50%計2 分；陽性染色細胞占比<10%計1 分。陰性（-）：染色深淺得分×陽性染色細胞占比分數<3 分；陽性（+）：3～5 分；較強陽性（++）：6～9 分；強陽性（+++）：>9 分。②應用電化學發光法檢測兩組治療前后的血清腫瘤標志物[糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）]水平。③分別于兩組患者治療前后應用腫瘤患者生存質量評分（QOL）、Karnofsky 功能狀態評分（KPS）評估其生存質量。其中KPS 總分0～100 分，分數越高提示健康狀況越好且生存質量越高；QOL 量表由12 項條目組成，每項條目1～5 分，總分12～60 分，得分越高表示生存質量水平越高。④采用電話隨訪、登門上訪等方式分別對兩組患者進行為期1 年的隨訪，統計并比較其1 年存活率情況。

1.5 統計學分析采用SPSS 21.0 軟件進行數據處理，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率（79.63%）明顯高于對照組（57.41%），差異具有統計學意義（χ2=6.181，P=0.012），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療后PD-L1 表達陽性率比較與對照組（61.11%）相比，治療后觀察組PD-L1 表達陽性率（40.74%）明顯較低，差異具有統計學意義（χ2=4.483，P=0.034），見表2。

表2 兩組治療后PD-L1 表達陽性率比較[n（%）]

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較兩組血清腫瘤標志物水平較治療前均所有降低（P<0.05），治療后兩組血清腫瘤標志物水平比較差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組CEA、CA125、CYFRA21-1 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（）

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（）

2.4 兩組治療前后KPS 和QOL 評分比較兩組生存質量水平較治療前均有所改善（P<0.05），治療后兩組KPS、QOL 評分比較差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組KPS、QOL 評分均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后KPS 和QOL 評分比較（，分）

表4 兩組治療前后KPS 和QOL 評分比較（，分）

2.5 兩組預后情況的比較對兩組患者進行為期1年的隨訪，結果顯示，對照組和觀察組的1 年存活率分別為42.59%（23/54）、62.96%（34/54），差異有統計學意義（χ2=4.495，P<0.05）。

3 討論

目前臨床上有關NSCLC 的發病機制尚未完全明確，主要認為吸煙是引起肺癌的高危因素。煙草中含有的多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺可損傷機體支氣管上皮細胞DNA，進而激活癌基因導致細胞轉化，最終引發癌變[6]。對于晚期NSCLC 患者，由于已錯過手術的最佳治療時機，因此化療已成為其首選治療方式。

胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶等是合成葉酸所必需的酶，在胸腺嘧啶核苷酸等的生物再合成過程中發揮重要作用。而培美曲塞則對上述酶的活性具有良好的抑制作用，能破壞細胞內葉酸依賴性的代謝，抑制腫瘤細胞DNA 和RNA 的合成，進而抑制腫瘤生長[7]。吉非替尼則可對表皮生長受體細胞內EGFR-TK 的活性起抑制作用，進而抑制腫瘤的生長、轉移以及血管生成，有效促使腫瘤細胞凋亡。有報道吉非替尼和培美曲塞聯用能有效提高抗腫瘤效果[8]。本研究結果與該報道一致。

PD-L1 是PD-1 的配體之一。PD-1 是通過配體和腫瘤細胞上的PD-L1 結合來活化的，可產生一系列的細胞內效應導致T 細胞失活并減少增殖[9]。有報道[10]PD-L1 在NSCLC 中呈高表達，且PD-L1的陽性表達是NSCLC 患者不良預后的危險因素之一。本次實驗結果表明，與對照組相比，治療后觀察組PD-L1 表達陽性率明顯較低，分析原因可能是因為吉非替尼作為一種分子靶向藥物，能有效調控腫瘤的免疫調節反應，進而對PD-L1 的腫瘤細胞免疫應答關閉起到一定的調節作用，在抑制腫瘤細胞的生長和增殖方面具有積極意義[11]。吉非替尼還可通過調控Th1、Th17 等表達水平進而改善患者在化療過程中出現的綜合免疫應激反應[12]。

CEA、CA125、CYFRA21-1 作為血清腫瘤標志物，可有效反映腫瘤的生長情況，同時也是評估NSCLC 患者預后的重要指標[13]。本研究中，治療后觀察組CEA、CA125、CYFRA21-1 水平明顯低于對照組，觀察組1 年存活率高于對照組，提示將培美曲塞+吉非替尼應用于晚期NSCLC 患者，在改善血清腫瘤標志物水平、提高存活率方面具有積極意義。究其原因可能是因為：一方面培美曲塞通過發揮對癌細胞的抑制作用，使癌細胞在S 期停止生長，能對癌細胞的增殖起到有效抑制作用，從而促使血清腫瘤標志物水平有效降低；另一方面培美曲塞聯合吉非替尼用藥，能有效發揮藥物的協同作用，加速腫瘤細胞的凋亡，最大程度改善患者臨床癥狀[14]，提高患者的生存質量。本研究中，與對照組相比，治療后觀察組KPS、QOL 評分均明顯較高。

綜上所述，對晚期NSCLC 患者給予培美曲塞+吉非替尼治療臨床效果顯著，能有效降低PD-L1 表達陽性率和血清腫瘤標志物水平，提高患者生存質量和存活率，值得推廣。