眼底激光聯合IVR治療RVO-ME患者的療效觀察

陳麗麗 朱成寶

1濟南市第二人民醫院中醫眼科，濟南 250001；2山東省公共衛生臨床中心整合與轉化臨床中心檢驗科，濟南 250101

視網膜靜脈阻塞（retinal vein obstruction，RVO）是臨床上比較常見的一種眼科疾病，根據其阻塞靜脈的不同，大致可分為中央型及分支型兩種類型［1］。但不論哪種，都會極大地影響到患者的視力情況，甚至導致患者出現眼盲的癥狀，給患者的日常生活帶來不便。RVO的并發癥很多，黃斑水腫則是其主要的并發癥，且是導致患者視力受損的主要原因［2］。眼底激光治療是臨床上治療視網膜靜脈阻塞繼發性黃斑水腫（retinal vein occlusion-macular edema，RVO-ME）比較常用的一種手段，能夠有效緩解黃斑水腫的情況，但有研究顯示［3］：采用眼底激光治療多次后，部分患者仍然存在黃斑水腫的情況。這說明眼底激光治療在治療RVO-ME 時存在一定的局限性。因此，需要尋找一個更為有效的治療方案。將抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物注射進玻璃體腔中能夠減輕視網膜水腫的情況，對于患者視力的恢復療效明確［4-5］。本研究討論分析眼底激光聯合雷珠單抗（IVR）治療RVO-ME患者的臨床療效，具體如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年3月至2022年5月于濟南市第二人民醫院治療的60 例RVO-ME 患者作為研究對象，根據隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組30 例。其中觀察組男16 例，女14 例，年齡49～61（54.66±2.31）歲；體質量52～66（55.97±3.34）kg；病程2～11（4.01±2.22）個月。對照組男15 例，女15 例，年齡51～60（54.70±2.29）歲；體質量52～68（56.01±3.33）kg；病程介于2～11（4.03±2.21）個月。兩組患者一般情況比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），有可比性。（1）納入標準：經檢查確診為RVO-ME患者；既往無眼部手術史；發病以來未進行過其他抗VEGF 藥物治療或其他治療；患病以來視力下降至0.5以下；患者意識清醒，能與醫務人員進行有效的溝通；研究對象及其親屬均知情同意且簽署同意書。（2）排除標準：合并有青光眼等可能影響到研究結果的其他眼科疾病；對本次研究使用藥物過敏；合并有嚴重神經類疾病無法正常交流；病例資料不完整或治療過程中轉院治療。

該研究經濟南市第二人民醫院醫院倫理委員會審批通過（2019-04AS）。

2.研究方法

對照組：予以眼底激光治療。使用復方托吡卡胺（生產廠家：永光制藥有限公司；國藥準字：H20066782；產品規格：5 ml，托吡卡胺25 mg，鹽酸去氧腎上腺素25 mg）散瞳后，采用愛爾凱因（生產廠家：s.a. Alcon-Couvreur n.v.；批準文號：H20160133；產品規格15 ml∶75 mg）為患者進行表面麻醉，確認麻醉滿意后將激光眼底鏡放置在患眼表面，注意使用氧氟沙星眼膏（生產廠家：沈陽興齊眼藥股份有限公司，國藥準字：H10940177，產品規格3.5 g∶10.5 mg）作為耦合劑以便于操作。選擇波長為532 nm 的激光進行治療，調整功率為150～200 mW，曝光時間為0.15～0.20 s，光斑直徑約200～300 μm。對全視網膜行光凝治療。注意在治療過程中避開乳頭黃斑束，以免患者術后出現視力下降以及中心性視野缺損。治療結束后注意給予患者左氧氟沙星滴眼液（生產廠家：參天制藥有限公司，國藥準字：J20070066，產品規格5 ml∶24.4 mg）3 d 預防術后感染。術后常規包扎患眼。共治療3周，1周1次。

觀察組：予以眼底激光聯合IVR 治療。術前3 d 起即使用左氧氟沙星滴眼液，每天4 次。手術前為患者行眼部清洗，完成消毒鋪巾等準備工作。使用愛爾卡因為患者行表面麻醉，麻醉滿意后利用開瞼器撐開患眼眼瞼，確認穿刺點后選擇30G 穿刺針，在距離角鞏膜源后3.5～4.0 mm 的睫狀體平坦部垂直角度進針，確認針頭進入玻璃體腔后，注射雷珠單抗（生產廠家：Novartis Pharma Stein AG，批準文號：S20110085，產品規格：10 mg/ml）0.05 ml，退針后壓迫穿刺點1 min。術后使用左氧氟沙星滴眼液預防感染，術后3 d 行眼底激光治療，激光治療過程同觀察組。共治療3 周，1周1次。

3.觀察指標

（1）采用光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）觀察兩組患者治療前后的黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）值變化。（2）比較觀察兩組患者治療前后玻璃體腔內相關因子［VEGF、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）］水平變化情況。（3）采用國際標準化視力表檢測兩組患者治療前后的最佳矯正視力（BCVA）。（4）比較觀察完成治療后，兩組患者出現結膜下出血、眼壓增高等并發癥的發生率。

4.統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用單因素方差分析；計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

結果

1.兩組患者治療前后CMT值變化

兩組患者治療前CMT 值比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者CMT 值較治療前均有所降低（均P<0.05），治療后兩組各時間點CMT 值比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表1。

表1 兩組RVO-ME患者治療前后CMT值變化比較（μm，± s）

表1 兩組RVO-ME患者治療前后CMT值變化比較（μm，± s）

注：對照組予以眼底激光治療，觀察組予以眼底激光聯合雷珠單抗治療；RVO-ME為視網膜靜脈阻塞繼發性黃斑水腫，CMT為黃斑中心凹厚度

組別觀察組對照組t值P值例數30 30治療前433.27±29.34 431.26±29.35 0.27 0.792治療后1周267.88±24.43 344.32±27.54 11.37<0.001治療后1個月231.82±22.43 273.54±25.63 6.71<0.001治療后3個月219.67±19.44 246.83±20.33 5.29<0.001 F值501.71 303.62 P值<0.001<0.001

2.兩組患者治療前后體內玻璃體腔內相關因子水平變化

治療前兩組患者體內玻璃體腔內相關因子水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者體內玻璃體腔內相關因子水平均有所下降，且觀察組均低于對照組（均P<0.05）。見表2。

表2 兩組RVO-ME患者治療前后體內玻璃體腔內相關因子水平變化比較（ng/L，± s）

表2 兩組RVO-ME患者治療前后體內玻璃體腔內相關因子水平變化比較（ng/L，± s）

注：對照組予以眼底激光治療，觀察組予以眼底激光聯合雷珠單抗治療；RVO-ME 為視網膜靜脈阻塞繼發性黃斑水腫，VEGF 為血管內皮生長因子，IL-6為白介素-6，IL-8為白介素-8

指標VEGF IL-6 IL-8時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值觀察組（30例）419.66±87.64 256.49±62.13 8.32<0.001 74.19±8.22 42.58±6.15 16.87<0.001 61.57±7.14 41.08±6.13 11.93<0.001對照組（30例）421.57±87.66 294.18±60.39 6.56<0.001 74.20±8.21 51.30±6.44 12.02<0.001 61.59±7.13 49.87±6.34 6.73<0.001 t值0.08 2.38 0.01 5.36 0.01 5.46 P值0.933 0.021 0.996<0.001 0.991<0.001

3.兩組患者治療前后BCVA值變化

兩組患者治療前BCVA 值比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者BCVA 值較治療前均有所升高（均P<0.05），治療后兩組各時間點BCVA 值比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。見表3。

表3 兩組RVO-ME患者治療前后BCVA值變化比較（± s）

表3 兩組RVO-ME患者治療前后BCVA值變化比較（± s）

注：對照組予以眼底激光治療，觀察組予以眼底激光聯合雷珠單抗治療；RVO-ME 為視網膜靜脈阻塞繼發性黃斑水腫，BCVA 為最佳矯正視力

組別觀察組對照組t值P值例數30 30治療前0.36±0.09 0.37±0.10 0.41 0.685治療后1周0.53±0.19 0.46±0.16 1.54 0.128治療后1個月0.64±0.22 0.57±0.18 1.35 0.183治療后3個月0.78±0.21 0.69±0.20 1.70 0.095 F值27.64 21.29 P值<0.001<0.001

4.并發癥發生率

完成治療后，研究組并發癥發生率為3.33%（1/30），對照組并發癥發生率為6.66%（2/30），兩組患者出現并發癥的幾率比較，差異無統計學意義（χ2=0.55，P=0.351）。見表4。

表4 兩組RVO-ME患者治療后的并發癥發生率比較[例（%）]

討論

在RVO 發病早期即存在VEGF 大量增多的情況［6］。而VEGF增多將導致眼底血管的內壁細胞增生，使得血管堵塞狹窄的程度加重，影響到眼部組織液的回流［7-8］。當視網膜循環受阻時，視網膜靜脈壓將會增加，增加患者眼底靜脈出血以及黃斑水腫的可能性。因此，將VEGF 的含量控制在一個正常區間內，對于RVO-ME的治療極為重要。

本次研究發現：治療后兩組患者CMT 值較治療前均有所降低，治療后各時間點兩組CMT 值均有明顯差異（均P<0.05）。探究其原因可能為：RVO-ME 患者視網膜中的VEGF 呈現出一個過度表達的狀態，這就意味著患者的血-視網膜屏障已經受到了不同程度的損害。眼底激光治療能夠修復損壞的血-視網膜屏障，減少了組織液的來源。且激光光凝能將患處封閉，減少患處于黃斑中心凹之間的液體交流。通過封閉過度擴張的毛細血管以及微血管瘤，減輕血管中液體外滲的情況，從而促進黃斑水腫的吸收［9-10］。同時，激光光凝能夠將缺氧區域的視細胞破壞掉，減少患處的耗氧量，不僅能夠改善視網膜缺氧的情況，還能在一定程度上減少新生血管的數量，從側面降低VEGF 在體內的表達［11-12］。雷珠單抗則能夠直接與黃斑水腫區域中的VEGF-A 結合，與機體內的VEGF 受體產生競爭性拮抗作用，減少VEGF 在體內的表達［13-15］。能夠有效緩解因VEGF表達導致視網膜血流灌注水平上升的情況，減少血管內液體的滲出，從而達到促進黃斑水腫吸收的作用。且IVR 治療能夠在一定程度上緩解由于激光治療帶來的早期黃斑水腫加重的情況，對于患者的恢復更有益。本次研究發現：治療后兩組患者體內玻璃體腔內相關因子水平均有所下降，且觀察組均低于對照組（均P<0.05）。探究其原因可能為：RVO-ME 患者患處血流受阻，通常處于一種缺氧的狀態，因此，會刺激炎癥因子以及VEGF 反射性地釋放與表達，以期通過增加患處新生血管數目等手段達到緩解缺氧狀態的目的。激光治療后血-視網膜屏障得到修復，緩解了炎性反應對視網膜等造成的損害。同時減少了缺氧對炎癥因子及VEGF 帶來的刺激作用，減弱其在體內的表達［16］。IVR 則能夠彌補單純激光治療的不足之處。本研究發現：治療后兩組患者BCVA 值較治療前均有所升高，但治療后各時間點兩組BCVA 值無明顯差異。說明了單獨使用眼底激光治療與眼底激光聯合IVR 皆能有效的提高BCVA 值。相較于眼底激光治療而言，IVR治療對于遠期BCVA的療效更佳［17］。雷珠單抗能夠有效的抑制患處新生血管的生長，同時降低血管的通透性，避免了繼發性黃斑水腫的產生，對于光感受器細胞的恢復起著正向的作用［18］。兩種治療手段均能夠有效的改善患者的視力情況。本研究中，兩組患者完成治療后，出現并發癥的概率無明顯差異。說明相較于單獨使用眼底激光治療而言，眼底激光聯合IVR 并不會對患者造成多余的傷害。探究其原因可能為：本研究的眼底激光治療使用的是波長為532 nm 的激光，此激光的葉黃素吸收率很低。這意味著激光在經過晶狀體時不會受到過多的削弱，能夠保存絕大部分能量作用于患處，且不會出現因葉黃素吸收激光而導致視網膜及黃斑受損的情況，減少了出血的可能性［19-21］。同時，激光治療及IVR 皆能夠有效的改善視網膜循環受阻的情況，促進組織液回流，起到降低眼壓的作用。

綜上，采用眼底激光聯合IVR 治療RVO-ME 患者能夠有效降低其CMT 值及玻璃體腔內相關因子水平，提高其BCVA值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明陳麗麗：研究設計、方案實施、數據采集、研究指導、經費支持；朱成寶：論文撰寫、統計分析