靜脈滴注注射用泮托拉唑鈉后出現高熱1例

趙戰威 叢穎 崔紅霞

青島大學附屬威海市中心醫院藥學部，威海 264400

質子泵抑制劑由于其抑酸作用明顯且持久，被臨床廣泛使用。隨著在臨床上的應用范圍不斷擴大，其不良反應及藥物濫用問題也隨之增加。本文就1 例使用注射用泮托拉唑鈉后出現高熱的病例進行分析，以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

臨床資料

患者，女，73 歲，既往有糖尿病史18 年，平素服用二甲雙胍、格列吡嗪治療，血糖控制在10 mmol/L 左右。本次因“頭暈伴視物模糊20 d”于2022年2月27日到青島大學附屬威海市中心醫院就診，入院體溫36.2 ℃。經顱腦MRI 3.0T+磁共振血管造影（MRA）及鎖骨下動脈彩色超聲后初步診斷：后循環缺血、鎖骨下動脈盜血綜合征、2型糖尿病。入院第2天開始給予銀杏葉提取物注射液改善循環，2022年2月27 日行腦血管造影術，2022 年3 月4 日10：15—10：50 行左側鎖骨下動脈支架置入術，術后惡心嘔吐數次，為非噴射性，嘔吐物為胃內容物。入院后至2022 年3 月4 日15：00，體溫最高36.9 ℃，16：00左右開始靜脈滴注注射用泮托拉唑鈉，當日晚上19：00 左右體溫37.8 ℃；2022 年3 月5 日上午7：00 左右體溫39.5 ℃，自覺存在頭暈不適，無畏寒，無咳嗽咳痰，無其他不適，穿刺部位敷料干燥，無滲血滲液，未再惡心嘔吐。臨時給予吲哚美辛栓0.05 g肛入退熱治療，效果不理想。根據當日血常規情況（表1），醫師考慮患者不除外存在感染，于2022 年3 月5 日開始靜脈滴注哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，每次4.5 g，每8 小時給藥1 次，上午11：00 體溫39.0 ℃，下午15：00 體溫37.5 ℃；2022 年3 月6 日7：00 體溫38.3 ℃，9：36 給予吲哚美辛栓肛入退熱無效果，15：00 體溫37.6 ℃；2022年3月7日早上5：00體溫39.0 ℃，5：12給予吲哚美辛栓肛入退熱無明顯效果，下午16：00 左右遵醫囑靜脈滴注莫西沙星氯化鈉注射液，每次0.4 g，每日1 次，晚上19：00 左右體溫37.5 ℃，21：16 臨時靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg；2022 年3 月8 日凌晨1：00 左右體溫39.00 ℃，3：03 給予吲哚美辛栓肛入退熱體溫無變化，7：00體溫38.6 ℃。當日考慮應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉多日體溫仍未控制，給予停用，上午輸注銀杏葉提取物之后停用，19：00 左右體溫37.1 ℃；2022 年3 月9 日上午7：00 左右體溫38.3 ℃，7：23 再次給予吲哚美辛栓1 次，11：00 體溫38.0 ℃。當日下午多學科會診；呼吸內科意見：患者炎癥指標稍偏高，痰培養及血培養均陰性，結合肺部CT 暫不考慮肺部感染所致發熱，需除外其他原因所致；心內科意見：支架所致發熱較罕見，需除外其他原因后考慮該原因，另外，患者超敏等相關炎性指標正常或稍偏高，不支持感染性心內膜炎診斷，注意監測炎癥指標，建議完善心臟彩超檢查，可適當給予小劑量激素治療；藥學部意見：患者如不考慮感染所致發熱，需注意除外藥物熱可能，泮托拉唑鈉所致發熱不良反應罕見，但有報道，建議停用觀察。根據會診意見停用泮托拉唑，停用莫西沙星氯化鈉，2022年3月9日13：14 至3 月15 日8：23 靜脈滴注注射用甲潑尼龍40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，每日1 次；2022 年3 月9 日至3 月11 日最高體溫38.0 ℃，并呈下降趨勢，3月12日降鈣素原0.149 μg/L；2022年3月12日至3月14日，最高體溫36.8 ℃，體溫恢復正常，3 月9 日至14 日患者白細胞計數、中性粒細胞計數及百分比較3 月5 日均無明顯變化（表1）。截至2022 年3 月20 日出院未再發熱。主要藥物使用情況：2022 年2 月28 日至3 月8 日，銀杏葉提取物70 mg，ivdrip qd；2022 年3 月4 日至9 日，泮托拉唑鈉40 mg，ivdrip qd；2022 年3 月5 日至8 日，哌拉西林鈉他唑巴坦4.5 g，ivdrip q8h；2022 年3 月6 日至9 日，莫西沙星氯化鈉0.4 g，ivdrip qd；2022 年3 月9 日至15日，甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，ivdrip qd。

表1 1例接受左側鎖骨下動脈支架置入術后使用注射用泮托拉唑鈉后出現高熱的老年糖尿病患者部分檢驗結果

討論

1.患者高熱的原因分析

患者入院當天體溫正常，血常規無明顯異常，2022 年2 月28 日開始給予銀杏葉提取物注射液并于當天行腦血管造影術，之后無不適。2022 年3 月4 日10：15—10：50 行左側鎖骨下動脈支架置入術，16：00左右開始靜脈滴注注射用泮托拉唑鈉，當日晚上19：00 左右體溫37.8 ℃，提示體溫升高；3 月5 日血常規顯示白細胞計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞百分比均較入院當天升高。該案例中可引起患者發熱的情況包括感染、藥物所致發熱。

檢索文獻未檢索到相同部位植入支架發熱案例，但有腹主動脈植入支架后感染案例［1-2］，感染后CT 可支持判斷，且感染后均對感染部位進行了清理甚至重建，之后進行了20～30 d抗感染治療方好轉出院；本文病例發熱后第5天停止可疑藥物，之后體溫逐漸正常，且2022年3月4日至12日患者降鈣素原最高0.149 μg/L，血常規無明顯變化，與體溫變化亦無相關性，肺部CT 不支持感染診斷。另外，患者高熱多發生于上午，且退熱藥基本無效，下午體溫降低，感染發熱通常發生在夜間，分析該患者非感染導致發熱。

2.藥物所致發熱分析

根據諾氏（Naranjo’s）評分量表對不良反應進行關聯性評價：銀杏葉提取物注射液得分2 分，與患者發熱“可能有關”；注射用泮托拉唑鈉得分3分，與患者發熱“可能有關”。

銀杏葉提取物注射液的不良反應較常見，不良反應發生率可達9.36%［3］。有文獻統計112 例銀杏葉提取物相關不良反應中有9例涉及“寒戰、畏寒、發熱”［4］，從文獻分析來看，應用銀杏葉提取物注射液1 min～7 d 都可能發生不良反應［5-6］，判斷發熱與銀杏葉提取物注射液“可能有關”。應用銀杏葉提取物2 d 內發生不良反應的占比84.6%［5］，且有個案報道在使用銀杏葉提取物注射液10 min后即出現發熱癥狀［7］。本案例中患者發熱發生于使用銀杏葉提取物5 d后、使用泮托拉唑鈉3 h 左右，且停用銀杏葉提取物后仍有發熱，次日停用泮托拉唑后體溫逐漸降至正常，時間上看銀杏葉提取物與發熱的時間關聯性較泮托拉唑鈉弱。另一方面考慮到藥物配伍變化因素［8-9］，所以查詢臨床醫囑執行時間，2022 年3 月4 日上午給予銀杏葉提取物，當日下午首次給予泮托拉唑鈉，排除同一導管連續滴注導致藥物配伍可能引起的不良反應。

泮托拉唑鈉可導致嚴重后果的不良反應中過敏性休克的個案最多，與相關文獻分析結果一致［10-11］。有研究報道泮托拉唑鈉導致藥物熱的個案3 例，均在用藥后5～15 min內出現發熱，其中1 例停藥后體溫恢復正常，再次使用再次發熱，另外2 例停止并進行相關治療后未再使用，未再發熱；該3 例個案均未監測其他相關指標，缺乏其他陰性證據進行排除感染所致；另有1 例應用泮托拉唑鈉后發熱病例中，對患者進行了泮托拉唑鈉口服激發試驗，結果為陰性，激發后24 h 再次電話隨訪，患者無任何不適［12］。最終排除泮托拉唑過敏引起的藥物熱，為熱原反應［13］。本例患者發熱后未進行口服激發試驗，但血培養、降鈣素原均不支持感染，且在應用了抗菌藥物后體溫無明顯改善，故筆者認為該案例非應用藥物后導致的熱原反應。相關研究報道2 例患者：1 例患者每次服用泮托拉唑后10～18 h 會出現1 次高熱，并在24 h 內消退，血培養、尿培養、消化道內鏡、胸部及腹部CT 均沒有發現問題，服用泮托拉唑鈉后白細胞升高，中性粒細胞百分比升高，之后患者改服埃索美拉唑及其他藥品未再出現發熱［14］；另1 例同樣患者進行了血及尿培養、胸部及盆腔CT，均沒有發現問題，并進行了心臟超聲顯示無感染心內膜炎跡象［15］。本例患者與以上2 例情況與高度相似，發熱后白細胞較前輕度升高，中性粒細胞百分比升高，2 次血培養均無細菌生長，胸部CT 不支持肺部感染，發熱6 d 后停藥，體溫逐漸正常。綜上，判斷患者發熱與注射用泮托拉唑鈉“可能有關”。

3.用藥適宜性分析

銀杏葉提取物注射液可用于防治外周血流循環障礙，在改善腦部血液循環方面，促進腦血液流動、加快血栓的清除及受損血管的修復［16］；還可用于糖尿病視網膜病變和周圍神經病變［17］。本例患者為老年糖尿病患者，根據患者癥狀，適宜使用銀杏葉提取物注射液。

本例患者飲食正常，無消化道黏膜損傷及功能性消化不良，給予患者泮托拉唑鈉可能考慮年齡因素［18-19］，但未記錄該患者是否有明顯心理應激反應［19］，所以根據我國相關專家共識及指導原則［19-21］，筆者認為本例患者如果沒有明顯的心理應激反應，那么應用注射用泮托拉唑鈉指征不明顯。

4.小結

本例患者在用藥過程中出現高熱，出現高熱后臨床治療以抗感染治療為主，結合退熱藥物治療，持續1 周左右，效果不明顯。通過多學科會診，藥師給出停用可疑藥物意見，臨床遵照執行后患者體溫逐步降低并平穩。根據諾氏藥物不良反應評估量表得分情況，銀杏葉提取物和泮托拉唑鈉與發熱的關聯性均為“可能有關”，從文獻記錄及用藥、停藥時間來看，患者發熱與注射用泮托拉唑鈉關聯性更高。

藥物熱在臨床中較為常見，但在發生時很容易被臨床忽視；在患者出現不明原因發熱，尤其是相關檢驗檢查結果不支持感染診斷時，可以暫不給予抗感染治療［15］；停用可疑藥物后密切觀察，藥物熱的患者在停藥后體溫通常可自行恢復正常，同時還可以減少抗生素導致的耐藥。