不同運動模式緩解衰老性骨骼肌萎縮的研究進展

龔麗景 潘秀清 付鵬宇

摘 要： 隨著老齡化社會的到來，衰老性肌萎縮嚴重威脅著人類健康，運動作為積極有效的防治方式，其作用機制近年來成為研究熱點。從衰老性肌萎縮發生的本質和對不同類型肌纖維的作用差異入手，探討有氧運動、抗阻訓練、高強度間歇運動和自主轉輪等不同方式運動改善肌萎縮的可能分子機制。其中，mTOR、TGF-β/Smad信號通路和內質網應激途徑等參與骨骼肌蛋白質的合成抑制過程，泛素-蛋白酶體系統、自噬-溶酶體系統、細胞凋亡、細胞焦亡/炎癥、氧化應激/鐵死亡等途徑參與骨骼肌蛋白質分解的促進過程。運動可通過上述信號通路調節蛋白質的合成分解代謝，從而緩解衰老性肌萎縮的進程，為運動緩解衰老性肌萎縮提供更多的理論依據。

關鍵詞： 衰老性肌萎縮；肌纖維類型；骨骼肌蛋白質代謝；運動模式

中圖分類號：G804.2 ??文獻標識碼：A ?文章編號：1006-2076（2023）02-0084-08

Research Progress of Different Modes of Exercise Alleviating Age-related Skeletal Muscle Atrophy/Sarcopenia

GONG Lijing 1，2，PAN Xiuqing 3，FU Pengyu 4*

1. China Institute of Sport and Health Science， Beijing Sport University， Beijing 100084， China; 2. Key Laboratory of Physical Fitness and Exercise， Ministry of Education， Beijing Sport University， Beijing 100084， China; 3. College of Health Sciences， Xian P.E. University， Xian 710068， Shaanxi， China; 4. Dept. of P.E.， Northwestern Polytechnical University， Xian 710072， Shaanxi， China

Abstract： With the coming of aging society， aging muscular atrophy is a serious threat to human health. As an active and effective prevention and treatment method， exercise has become a research hotspot in recent years. From the essence of aging muscular atrophy and the difference of its effects on different types of muscle fibers， we discuss the possible molecular mechanisms of different types of exercise to attenuate muscular atrophy， such as aerobic exercise， resistance training， high-intensity intermittent exercise， and autonomous wheel exercise. The mTOR， TGF-β/Smad and endoplasmic reticulum stress pathways participate in the inhibition of skeletal muscle protein synthesis in sarcopenia， and ubiquitin-proteasome system， autophagy-lysosome system， cell apoptosis， pyroptosis /inflammation， oxidative stress/erroptosis and other pathways are involved in the promotion of protein decomposition. Exercise could regulate the process of protein synthesis and decomposition through the above signaling pathways， so as to alleviate the process of sarcopenia.

Key words： age-related muscle atrophy/sarcopenia; muscle fiber types; skeletal muscle protein metabolism; exercise

當今社會人口老齡化問題加劇。據預計，2050年，全球老年人的數目將在歷史上首次超過年輕人數目 ［1］。到2035年，我國60歲及以上老年人口將突破4億，占總人口的比例將超過30 ???，進入重度老齡化階段。如何提高老年人的生活質量，提高其健康水平正受到公眾的高度關注。作為人體最大的器官，骨骼肌在維持身體姿勢、運動、呼吸、能量儲存和代謝、體溫維持和調節及內分泌等方面都發揮著極其重要的作用 ［2］。衰老所誘發的骨骼肌萎縮加劇慢病進程、增加健康風險。多年來，如何有效減少衰老帶來的不良反應一直是研究的熱點，其中，運動作為促進老年人健康的有效手段，被證明為非藥物干預方式預防或減緩衰老性肌萎縮的發病進程的方法之一 ［3］。本研究從分子生物學水平綜述不同類型運動緩解衰老性肌萎縮的可能機制，以期為運動促進老齡人口健康的研究提供參考。

1 衰老性肌萎縮概述

1.1 衰老性肌萎縮的概念及判定

機體隨著年齡增長，會出現運動系統功能下降、胃腸功能減弱所致的營養吸收減弱、神經系統對肌肉的控制能力下降，進而導致肌肉質量丟失和功能降低，這一現象被稱為衰老性肌萎縮（Sarcopenia），最早由學者Rosenberg提出，特指與衰老相關的進行性的肌纖維橫截面積（fiber cross sectional area，FCSA）縮小、肌纖維類型轉變、肌肉力量和耐力下降的生理過程 ［4］。

衰老性肌萎縮伴隨年齡增長而自然出現，廣泛存在于老年人群中，在80歲以上人群的發生率達50 ???以上，這大大降低了老年人的生活質量。首先，表現在運動能力受損，肌肉拉傷、骨折和跌倒的風險增加。其中，跌倒作為我國65歲老人傷害死亡的首要原因，直接威脅著老年人的生命安全。其次，老年人群慢性代謝性疾病的發病率增加。而骨骼肌作為葡萄糖和蛋白質代謝的重要器官，其質量的丟失和功能的下降反過來加劇Ⅱ型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等的發病進程，降低患者的運動能力，從而加重病情。

臨床研究中，常采用雙能X線吸收測定法（dualenergy X-ray absorptiometry，DEXA）測試肌肉含量并配合握力測試的方式來診斷肌萎縮。以四肢骨骼肌肌量指數（四肢骨骼肌肌量/身高 2）（appendicular skeletal muscle index，ASMI）男性小于7.26 kg/m 2、女性小于5.45 kg/m 2，且同時要求握力男性小于26 kg、女性小于18 kg為判斷標準 ［5-6］。為了探究肌萎縮的發病機制，研究中常采用衰老大、小鼠模型作為研究對象。實驗動物尚沒有明確標準，常用骨骼肌質量指數（骨骼肌肌量/體重）（skeletal muscle index，SMI）、肌肉濕重、FCSA和抓力與對照組相比的方式來判斷肌萎縮。

1.2 衰老性肌萎縮與肌纖維類型

骨骼肌由具有不同代謝和收縮特性的纖維類型組成。慢肌纖維為主的肌肉特點是線粒體、肌紅蛋白含量高，毛細血管密度高；快肌纖維為主的肌肉氧化能力較低，毛細血管密度低 ［7］。衰老過程中，慢肌和快肌纖維均會發生適應代謝和蛋白質質量調控的改變，表現為肌纖維線粒體含量和氧化磷酸化水平隨年齡增長而降低，但快肌纖維更加敏感，其肌纖維的丟失速度快于慢肌纖維，且在慢肌中糖酵解酶的活性增加，表現為慢肌向快肌轉變 ［8］。通過單肌纖維蛋白質組學分析可知，慢肌纖維對維持蛋白質的合成有重要的作用，但由于衰老機體對食物中氨基酸的吸收減弱，蛋白質的合成來源減少，所以抑制快肌的質量損失可部分減少衰老機體的肌肉丟失 ［9］。從對肌纖維功能的分析發現，快肌纖維主要參與肌肉的活動能力，而慢肌纖維主要參與姿勢的維持，因此，在衰老機體中優先表現為快肌質量的丟失和功能的降低 ［10］。

2 衰老性肌萎縮與骨骼肌蛋白質代謝失衡

2.1 衰老與骨骼肌蛋白質合成相關代謝通路

2.1.1 mTOR信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能夠促進肌肉肥大，從而預防骨骼肌萎縮 ［11］。主要通過調控其下游的真核啟動因子4E結合蛋白1（eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1）和核糖體蛋白S6激酶β-1（ribosomal protein S6 kinase beta-1，p70S6K1）以促進蛋白質合成。然而衰老骨骼肌中氧化應激（oxidative stress，OS）水平增加和一些micro RNAs（如miR-1、miR-133a、miR-199a等 ［12］）表達的改變，可通過抑制胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/ Akt）通路以降低mTOR通路中相關蛋白的表達，抑制骨骼肌蛋白質的合成，從而導致肌萎縮。因此，通過提高mTOR通路相關蛋白表達方法，如，給老年人補充睪酮、生長激素等激素療法，可延緩肌萎縮的發生發展 ［13］?？傊?，激活或促進mTOR通路相關基因的轉錄和蛋白表達，可以增加骨骼肌蛋白質合成率，維持衰老機體的肌肉結構和功能。

2.1.2 TGF-β/Smad信號通路

轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）及其受體底物Smads（mothers against decapentaplegic homologs）蛋白家族，可調控細胞的增殖，在骨骼肌生長發育過程中發揮重要作用 ［14］。其中肌肉生長負調節因子—肌肉生長抑制素（myostatin/MSTN），又稱為生長分化因子8（growth differentiation factor 8，GDF-8），是TGF-β家族的一員，可抑制肌肉的生長，使之分化為肌成纖維細胞，導致骨骼肌纖維化。抑制TGF-β1/Smad3通路可以上調肌原調節蛋白1（MyoD1）和miR-206 mRNA表達，以促進肌衛星細胞分化 ［15］和肌肉生長；且單獨抑制myostatin，同樣具有預防肌萎縮的效果。研究發現，myostatin基因敲除或抑制可促進小鼠體重增加30 ???，臨床研究也證實該基因丟失或功能突變會導致肌肉重量增加 ［16］。伴隨著衰老而加重的肌肉纖維化，其實質是細胞外基質過度集聚，進而阻礙細胞遷移和融合，干擾肌纖維再生 ［17］。TGF-β是重要的促纖維化形成的細胞因子，衰老進程可通過抑制TGF-β/Smad通路而發揮抑制肌纖維增長的作用 ［18］。所以，針對TGF-β/Smad通路抑制肌肉生長的機制，可開發相應的阻斷劑，減少肌纖維化，促進肌衛星細胞的分化、肌纖維再生，從而增加肌肉重量，是一種有效的延緩衰老性肌萎縮的方法。

2.1.3 內質網應激途徑

細胞內鈣離子信號紊亂、蛋白質折疊障礙可導致內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的產生，表現為內質網的功能紊亂，導致未折疊或折疊錯誤的蛋白聚集，從而激活內質網未折疊蛋白反應（endoplasmic reticulum unfolded protein response，UPRER） ［19］，通過調控相關信號通路抑制真核細胞翻譯起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化，從而抑制蛋白質合成和增強蛋白質降解 ［20］。研究發現，內質網氧化還原酶1α（endoplasmic reticulum oxidoreductin1α，ERO1α）是ERS途徑中調控內質網蛋白質合成和折疊的關鍵基因，可參與新生肽鏈的正確折疊，其DNA的高甲基化可抑制該基因的表達，與6月齡成年大鼠相比，18月齡老年大鼠的骨骼肌ERO1高度甲基化，導致內質網應激蛋白表達增加 ［21］。此外，衰老所致的機體OS水平增加和內質網相關分子伴侶的表達降低可導致內質網功能的紊亂，從而抑制 PI3K/Akt通路及mTOR復合物1（mTOR complex 1，mTORC1）的表達，使衰老大鼠骨骼肌處于蛋白質合成抑制狀態，減輕蛋白質折疊效應和降低蛋白質翻譯。相反，UPRER過度激活，使細胞凋亡增加和抑制mTORC1等蛋白質合成通路蛋白的表達，會使衰老進程加劇 ［22-23］。因此，衰老使機體內質網關鍵基因的表達或修飾異常，使內質網應激增加，會導致蛋白質合成通路相關蛋白受到抑制，細胞凋亡加劇，是衰老肌萎縮發生的機制之一。

2.2 衰老與骨骼肌蛋白質分解代謝相關通路

2.2.1 泛素—蛋白酶體途徑

泛素—蛋白酶體系統（ubiquitinproteasome system，UPS）是細胞內蛋白質分解代謝的主要方式，主要是降解錯誤折疊或未折疊蛋白。該系統由泛素、泛素活化酶E1、泛素結合酶E2、泛素蛋白連接酶E3、26S蛋白酶體和泛素解離酶等組成。常用編碼泛素的轉錄物上調（如泛素蛋白連接酶E3）來判斷肌萎縮的發生 ［24］。肌肉特異性環指蛋白1（muscle-specific ring finger 1，MuRF1）和肌萎縮F-box蛋白（muscle-specific F-box protein，MAFbx/Atrogin-1）能調節泛素介導的骨骼肌蛋白質降解，又被稱為萎縮相關（atrophy-related）基因或萎縮基因（Atrogenes） ［25］。其中，Atrogin-1可促進eIF3降解，抑制骨骼肌蛋白質合成。MuRF1可促進肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）、肌動蛋白等肌肉結構蛋白降解，導致骨骼肌肌肉質量下降。MuRF1和Atrogin-1受控于轉錄因子叉頭框蛋白O（Forkhead box protein O，FoxOs）以促進肌萎縮的發生，衰老機體中均伴隨MuRF1和Atrogin-1的表達增加 ［26- 27］。因此，衰老機體泛素—蛋白酶體系統激活后，泛素相關基因轉錄增加，促萎縮相關基因表達活躍，使骨骼肌蛋白質合成減少，降解增加，總體表現為蛋白質累積量下降，是衰老性肌萎縮發生的機制之一。

2.2.2 自噬—溶酶體途徑

自噬—溶酶體途徑（autophagy-lysosomal pathway，ALP）是普遍存在于真核細胞內的一種蛋白質分解過程，涉及溶酶體的大量降解，對于維持骨骼肌內環境穩態起著相當重要的作用。自噬增加會導致細胞質和細胞器內蛋白質丟失，進而導致肌肉丟失；而自噬不足反過來導致骨骼肌中吞噬體和線粒體異常，引起肌肉疾病 ［28］。衰老性肌萎縮主要表現為自噬水平降低，導致骨骼肌細胞中代謝廢物的積累，以導致肌肉減少癥的發生，而保持自噬通量可使細胞器恢復活力，并防止功能異常的線粒體和內質網（endoplasmic reticulum，ER）膜積聚，阻止蛋白質過度分解 ［29］。研究發現，骨骼肌特異性缺失自噬相關蛋白7（autophagy related protein 7，Atg7）可表現出肌萎縮癥狀；而自然衰老（10月齡）和快速老化小鼠（senescence accelerated mice P8，SAMP8）出現明顯的肌萎縮，會伴隨著自噬相關蛋白Beclin1和微管相關蛋白1輕鏈3-II/I（microtubular associated protein1 light chain 3-II/I，LC3-II/I）顯著下降，而自噬底物蛋白Sequestosome 1（SQSTM1/p62）表達量顯著上升 ［30］。因此，自噬過強或者不足都會造成骨骼肌異常，發生肌萎縮；而衰老可降低骨骼肌自噬水平，使細胞代謝物不能快速清除，反而造成肌肉丟失導致肌萎縮的發生。

2.2.3 細胞凋亡途徑

細胞凋亡（Apoptosis）是細胞自主和程序性死亡的方式之一，包括外源性（死亡受體途徑）、內源性（線粒體途徑）以及穿孔素/顆粒酶依賴性途徑，3種途徑均可啟動半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspases）級聯反應，最終導致細胞凋亡 ［31］。細胞凋亡主要由腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、細胞色素C、Caspase 3、Caspase 9和抗凋亡蛋白（如B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2））及促凋亡蛋白（如Bcl-2相關X蛋白（Bcl2-associated X protein，Bax））等介導 ［32］。衰老骨骼肌中肌纖維肌核和衛星細胞核的凋亡，是引起肌萎縮的誘因之一。衰老骨骼肌增加了促凋亡蛋白Bax和Caspases的表達及DNA斷裂，同時減少了抗凋亡蛋白Bcl-2的表達。研究發現，8月齡SAMP8小鼠骨骼肌中Bcl-2顯著下調，而Bax顯著上調，導致Bcl-2/Bax比率顯著下調，提示衰老可導致寡聚體大量形成并轉位至線粒體膜，通過與線粒體膜上的孔蛋白相互作用，進而增加膜的通透性，導致細胞色素C從線粒體釋放，促進骨骼肌細胞凋亡 ［33］。因此，衰老可通過內外源性途徑，啟動Caspases級聯反應，增加肌纖維和肌衛星細胞核基因的凋亡或增加線粒體膜通透性等，使骨骼肌細胞凋亡水平增加，促使骨骼肌萎縮程度加劇。

2.2.4 細胞焦亡/炎癥途徑

細胞焦亡（Pyroptosis）是依賴于半胱氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate-specific，caspases）家族活性的一種細胞炎性死亡途徑，該過程中細胞不斷脹大發生細胞膜的破裂，導致細胞內容物和炎性介質釋放，誘發炎癥反應。炎癥與衰老密切相關，被認為是衰老性疾病的重要誘因，稱為炎性衰老，以機體循環血中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等促炎因子明顯升高為特征。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小體，包含NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）和Caspase-1前體（pro-Caspase-1），是調節細胞焦亡的重要蛋白復合體，能夠調節Caspase-1的活化，進而在天然防御過程中促進細胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。研究發現，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可作為誘導細胞炎性衰老的模型 ［34］， LPS可誘導小鼠骨骼肌細胞C2C12細胞焦亡并導致分化后肌管萎縮 ［35］。NLRP3的缺失，可降低肌營養不良小鼠骨骼肌中IL-1β水平，改善骨骼肌功能。這可能與NLRP3炎癥小體介導腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6、CRP等炎癥標志物表達升高有關，隨之促進骨骼肌蛋白質分解，且TNF-α及IL-1β水平升高能抑制生長激素和IGF-1的表達和PI3K/Akt/mTOR信號通路，從而抑制蛋白質的合成。所以，衰老使細胞焦亡相關蛋白表達增加，炎癥標志物水平升高，促進蛋白質分解，抑制蛋白質合成相關通路，從而使骨骼肌發生萎縮。

2.2.5 氧化應激/鐵死亡途徑

OS參與多種疾病的發生和發展，在衰老機體中，生成的氧化產物超過抗氧化系統的清除能力，導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累，會給生理結構帶來不可逆的損傷。研究證實，超氧陰離子和過氧化氫等可作為信號分子改變骨骼肌的機能。衰老性的鐵積累則有助于增加OS，反之，ROS的積累也會進一步誘導鐵死亡（Ferroptosis） ［36］。研究發現，老年小鼠股直肌和腓腸肌質量明顯下降，并伴隨著骨骼肌中丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）活性升高，而抗氧化酶超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和過氧化氫酶（catalase，CAT）活性明顯下降 ［37］。GPX4是一種調控鐵死亡的關鍵酶， 小鼠神經元中敲除GPX4可出現肌萎縮側索硬化癥狀，表現為嚴重的肌肉萎縮 ［38］。此外，鐵死亡參與多種衰老相關疾病的發生和發展，可能是誘導增齡性肌萎縮的重要誘因 ［39］。因此，衰老使氧化應激/鐵死亡途徑激活程度上升，導致抗氧化能力下降，氧化產物積聚，骨骼肌質量下降，加劇肌萎縮程度。

3 不同類型運動緩解衰老性肌萎縮機制

研究認為，運動是保持肌肉整體機能最有效的方法，也被認為是有效防治衰老性肌萎縮的康復手段 ［40］。運動可能通過不同的調節途徑作用于衰老機體的骨骼肌，從而發揮緩解肌萎縮的作用。

3.1 有氧運動緩解衰老性肌萎縮機制

提高衰老機體骨骼肌的有氧能力，是改善肌肉功能的重要策略。有氧運動可通過增加線粒體的適應能力、提高心血管功能和增加骨骼肌中毛細血管密度，來緩解衰老所致的肌肉減少癥 ［41］。有氧運動對雄性和雌性衰老大、小鼠的骨骼肌萎縮均具有積極緩解作用。此外，有氧訓練對抵抗衰老所致的肌肉減少性肥胖癥也有著積極的治療作用 ［42］。研究發現，6～22周有氧運動后，老齡大小鼠的腓腸肌或比目魚肌濕重/體重顯著升高，肌纖維橫截面積（FCSA）明顯增大；腓腸肌自噬相關蛋白p62表達下降，Beclin1表達升高，LC3-II/I升高，自噬水平下降 ［43］；Atrogin1和MuRF1表達下降，即泛素-蛋白酶體途徑功能下降 ［18， 44-45］；細胞凋亡蛋白Bcl-2表達升高，Bax下降，Bcl-2/Bax比值下降等 ［43］，說明細胞凋亡水平下降。同時，有氧運動后，骨骼肌組織AMPK及其磷酸化、PGC-1α、Sirt1、Akt及其磷酸化表達升高，以及線粒體PINK1和Parkin表達升高 ［43］，TGF-β/Smad通路蛋白下降 ［18］等， 說明蛋白質合成增加。因此，有氧運動改善衰老性肌萎縮的作用機制主要與改善骨骼肌線粒體功能（PINK1、Parkin、PGC-1α等）和抑制蛋白質分解（增加衰老細胞自噬、抑制UPS和細胞凋亡等）有關。有關有氧運動緩解衰老性肌萎縮的研究對象，多以大小鼠的混合型肌和慢肌為主，這可能與有氧運動是發展慢肌的運動方式有關。

3.2 抗阻運動緩解衰老性肌萎縮機制

抗阻訓練目前被認為是促進肌肉肥大最為有效的運動方式。對49項研究的薈萃分析，共納入1 328名50歲及以上的受試者，在經過平均20.5 w、2～3次/w抗阻訓練可平均增加骨骼肌質量1.1 kg ［46］；另一項薈萃分析也發現，17.6 w抗阻訓練可顯著使中老年人的肌肉力量提高33 ????［47］，以上提示抗阻訓練對增加中老人肌肉質量和功能具有積極作用。

抗阻訓練緩解衰老性肌萎縮的效果在動物中均得到證實，且不存在性別的差異。動物實驗中關于抗阻訓練的研究多采用爬梯訓練的方式，該訓練模式被認為是與人類抗阻訓練最為接近的運動方式 ［48］，但由于存在運動強度難以定量的問題，也有研究采用負重跑的方式來模擬抗阻訓練 ［49］。研究發現，8～32周爬梯后，大鼠、小鼠腓腸肌或比目魚肌濕重/體重比顯著升高，骨骼肌AMPK-PGC-1α、Akt-FoxO通路激活 ［50］，自噬通路蛋白下調 ［43， 51］，細胞凋亡率下降，氧化應激水平下降 ［52］，UPS相關蛋白下降 ［45］等。人體實驗多采用混合訓練的模式 ［53］，機制包括內質網應激的磷酸化蛋白激酶R樣內質網激酶（protein kinase R like ER kinase，PERK）、磷酸化肌醇需求酶1（Inositol-requiring enzyme 1，p-IRE1）、轉錄激活因子4（activating transcription factor 4，ATF4）和X框結合蛋白1（X-box-binding protein 1，Xbp1）水平增加 ［54］，炎癥反應因子NF-κB、Akt-FoxO通路的FoxO1和ALP通路LC3b下降等 ［55］，肌纖維維度增加，大腿肌肉質量和體積增加，上下肢等長收縮力量上升，瘦體重增加，肌肉功能得到恢復。抗阻訓練緩解衰老性肌萎縮的研究對象多以大小鼠混合型肌為主，快肌和慢肌中也具有提升作用 ［56］。綜上，抗阻訓練促進衰老機體骨骼肌蛋白質合成、抑制蛋白質分解（包括增加ALP，抑制OS、UPS、細胞凋亡、炎癥反應等）是其延緩肌萎縮的主要原因。

3.3 高強度間歇運動緩解衰老性肌萎縮機制

高強度間歇訓練（high intensity interval training，HIIT）是指短時間內進行多次高強度的運動訓練，且在訓練中間穿插低強度訓練或完全休息的間歇期，目的是讓機體不能得到完全恢復，其特點是：運動強度大、運動時間短、訓練者更容易接受 ［57］。研究發現，HIIT對循環系統代謝具有較好的作用。由于HIIT較其他形式的運動更能使運動者獲得愉悅感，目前也廣泛地應用在群眾體育中。研究發現，長期規律的HIIT可以提高老年人的肌肉含量和力量、身體活動能力和平衡能力。由于HIIT運動強度較高，考慮到中老人的安全性，此運動模式的人體研究有限。研究發現，8～12周的HIIT可使衰老大小鼠的股四頭肌、比目魚肌和腓腸肌等組織PI3K、AMPK等蛋白質合成相關mTOR通路激活，細胞凋亡途徑、泛素—蛋白酶途徑、氧化應激等分解相關系統下調 ［58-60］，表現為蛋白質合成率升高，蛋白質總量、肌原纖維與肌漿蛋白質含量升高，線粒體數量也隨之上升。有研究顯示，HIIT對快?。ㄖ洪L伸肌）的作用主要表現為促進蛋白質的合成，而對慢?。ū饶眶~?。橐种芔PS和促進ALP，表現出肌纖維特異性。同時HIIT對快肌蛋白質合成的促進作用效果更為明顯 ［61］。綜上，HIIT緩解衰老性肌萎縮的可能機制在于促進骨骼肌蛋白質合成（mTOR通路）和抑制骨骼肌蛋白質分解（UPS、OS、ALP、炎癥反應、細胞凋亡），并改善線粒體功能（Complex Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ）。

3.4 自主轉輪運動緩解衰老性肌萎縮機制

動物在自由狀態下進行轉輪運動， 用于模擬動物以及人類在自由狀態下進行運動的效應。雖然這種運動方式沒有固定的運動強度和運動時間，但已有研究報道轉輪運動對健康的益處，如，抑制骨關節炎、改善學習記憶能力、維持心肌健康等，但有關自主轉輪運動緩解衰老性肌萎縮的報道還較少。研究發現，8～12周自主轉輪運動后，大鼠和小鼠骨骼肌組織AMPK-PGC-1α通路激活，泛素-蛋白酶途徑、氧化應激、細胞凋亡和自噬水平等均下降，腓腸肌濕重/體重比、FCSA均上升，肌纖維結構變得清晰、肌絲排列整齊致密，線粒體排列正常 ［43-44， 52］。相關研究均以混合肌腓腸肌為研究對象，因此，有關該運動的肌纖維選擇性還有待進一步的研究。自主轉輪運動被認為是有氧運動的一種，其對衰老性肌萎縮的緩解作用主要表現在對骨骼肌蛋白質分解（抑制UP、OS、凋亡，促進ALP）的抑制作用。這些研究結果提示，即便是非固定強度的低強度運動對促進衰老性肌萎縮的防治也具有積極作用。

綜上分析，不同方式的運動類型各具特點，可能通過不同的分子途徑調節衰老性肌萎縮的進程，總體抑制了骨骼肌蛋白質的分解，促進了蛋白質的合成，具體調控途徑見圖1。但各類型運動研究在實施上皆存在一些不足，如有氧運動主要通過調控能量代謝、線粒體功能和改善細胞凋亡緩解衰老所致的肌萎縮進程，但需較長的干預時間?？棺栌柧毷蔷徑饧∥s應用最多的運動方式，動物實驗常采用抗阻爬梯的運動方式，但存在動物需要進行適應性運動和攀爬時間難以控制的問題；人體力量訓練的動作較為復雜，且需要專門的器械。HIIT對骨骼肌蛋白的合成和分解均具有調控作用，且可采取的運動形式多樣，但運動方案設計較為復雜。有關自主轉輪運動緩解衰老肌萎縮的研究較少，該運動主要通過抑制蛋白質分解發揮作用，缺點在于研究重復性較差。

4 結論與展望

因衰老過程中骨骼肌蛋白質代謝失衡所致的肌萎縮，不同運動可通過不同的調控機制來改善此現象，上述研究從分子層面證實了無論是規律的有氧運動、抗阻訓練、HIIT還是非固定強度的自主轉輪運動，對于緩解衰老性肌萎縮的進程均具有益處。但總體來說，皆是通過促進蛋白質合成、抑制蛋白質分解相關的途徑來實現的。但研究還存在一些不足，建議未來開展以下方面的研究：（1）目前的研究多采用混合型肌肉或用單一類型的肌肉為研究對象，而不同類型的運動對發展不同類型肌纖維的力量和功能可能具有選擇性，可通過對比不同類型肌肉對同一類型運動的不同量效反應差異，進而指導選擇更加合適的運動類型；（2）探討組合型運動對防治衰老性肌萎縮的分子機制，以期為得到更全面的健康益處提供分子靶點。

參考文獻：

［ 1 ］ ?穆光宗，張團.我國人口老齡化的發展趨勢及其戰略應對［J］.華中師范大學學報（人文社會科學版），2011，50（5）：29-36.

［ 2 ］ ?KUPR B，SCHNYDER S，HANDSCHIN C.Role of nuclear receptors in exercise-induced muscle adaptations［J］.Cold Spring Harb Perspect Med，2017，7（6）：a029835.

［ 3 ］ ?ABBOTT R D，PETROVITCH H，WHITE L R，et al.Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease［J］.Neurology，2001，57（3）：456-462.

［ 4 ］ ROSENBERG I H.Sarcopenia：origins and clinical relevance［J］.Clin Geriatr Med，2011，27（3）：337-339.

［ 5 ］ ?BAUMGARTNER R N，KOEHLER K M，GALLAGHER D，et al.Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico［J］.Am J epidemiol，1998，147（8）：755-763.

［ 6 ］ CHEN L K，LEE W J，PENG L N，et al.Recent advances in sarcopenia research in Asia： 2016 update from the Asian working group for sarcopenia［J］.J Am Med Dir Assoc，2016，17（8）：767.e1-767.e7.

［ 7 ］ ?PETTE D，STARON R S.Myosin isoforms， muscle fiber types， and transitions［J］.Microsc ResTech，2000，50（6）：500-509.

［ 8 ］ ?LARSSON L，DEGENS H，LI M，et al.Sarcopenia：aging-related loss of muscle mass and function［J］.Physiol Rev，2019，99（1）：427-511.

［ 9 ］ ?KORHONEN M T，CRISTEA A，ALEN M，et al.Aging，muscle fiber type，and contractile function in sprint-trained athletes［J］.J Appl Physiol，2006，101（3）：906-917.

［10］ MURGIA M，TONIOLO L，NAGARAJ N，et al.Single muscle fiber proteomics reveals fiber-type-specific features of human muscle aging［J］.Cell Rep，2017，19（11）：2396-2409.

［11］ YOON M S.mTOR as a key regulator in maintaining skeletal muscle mass［J］.Front ?Physiot，2017（8）：788

［12］ ?DRUMMOND M J，MCCARTHY J J，FRY C S，et al.Aging differentially affects human skeletal muscle microRNA expression at rest and after an anabolic stimulus of resistance exercise and essential amino acids［J］.Am J physiol Endocrinol Metab，2008，295（6）：E1333-1340.

［13］ ?JOHNSON S C，RABINOVITCH P S，KAEBERLEIN M.mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease［J］.Nature，2013，493（7432）：338-345.

［14］ ?MARIMUTHU K，MURTON A J，GREENHAFF P L.Mechanisms regulating muscle mass during disuse atrophy and rehabilitation in humans［J］.J Appl Physiol（1985），2011，110（2）：555-560.

［15］ ?SOARES R J，CAGNIN S，CHEMELLO F，et al.Involvement of microRNAs in the regulation of muscle wasting during catabolic conditions［J］.J Biol Chem，2014，289（32）：21909-21925.

［16］ ?RODRIGUEZ J，VERNUS B，CHELH I，et al.Myostatin and the skeletal muscle atrophy and hypertrophy signaling pathways［J］.Cell Mol Life Sci，2014，71（22）：4361-4371.

［17］ ?LIEBER R L，WARD S R.Cellular mechanisms of tissue fibrosis.4.Structural and functional consequences of skeletal muscle fibrosis［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2013，305（3）：C241-252.

［18］ 虎力，溫佩彤，高原，等.運動對增齡性大鼠骨骼肌TGF-β/Smad信號通路的作用［J］.中國老年學雜志，2018，38（7）：1681-1684.

［19］ 蔡夢昕，齊文溥，徐祖杰，等.Trx1抑制內質網應激參與運動改善心梗后骨骼肌質量減少［J］.體育科學，2020，40（11）：73-83.

［20］ 柯志飛，尚畫雨，王瑞元，等.運動調節內質網未折疊蛋白反應改善衰老性肌萎縮的研究進展［J］.體育科學，2021，41（5）：73-9，97.

［21］ 熊建團，楊松昊，張輝，等.衰老對大鼠骨骼肌組織內質網氧化還原酶-1αDNA甲基化的影響［J］.寧夏醫科大學學報，2019，41（5）：440-445.

［22］ ?SONG Q，HAN C C，XIONG X P，et al.PI3K-Akt-mTOR signal inhibition affects expression of genes related to endoplasmic reticulum stress［J］.Genet Mol Res，2016，15（3）：gmr.15037868.

［23］ ?DELDICQUE L.Endoplasmic reticulum stress in human skeletal muscle：any contribution to sarcopenia？［J］.Front Physiol，2013（4）：236.

［24］ ?BONALDO P，SANDRI M.Cellular and molecular mechanisms of muscle atrophy［J］.Dis Model Mech，2013，6（1）：25-39.

［25］ ?SACHECK J M，HYATT J P，RAFFAELLO A，et al.Rapid disuse and denervation atrophy involve transcriptional changes similar to those of muscle wasting during systemic diseases［J］.Faseb J，2007，21（1）：140-155.

［26］ ?MARZETTI E，CALVANI R，TOSATO M，et al.Sarcopenia：an overview［J］.Aging Clin Exp Res，2017，29（1）：11-17.

［27］ 汪敏加，齊梓伊，朱瑋華，等.肌肉萎縮機制及臨床研究進展：基于第65屆美國運動醫學學會年會的思考［J］.中國組織工程研究，2019，23（15）：2421-2426.

［28］ ?XIA Q，HUANG X，HUANG J，et al.The role of autophagy in skeletal muscle diseases［J］.Front Physiol，2021（12）：291.

［29］ ?NEEL B A，LIN Y，PESSIN J E.Skeletal muscle autophagy：a new metabolic regulator［J］.Trends Endocrinol Metab，2013，24（12）：635-643.

［30］ ?TRIOLO M，HOOD D A.Manifestations of age on autophagy，mitophagy and lysosomes in skeletal muscle［J］.Cells，2021，10（5）：1054.

［31］ ?DIRKS A，LEEUWENBURGH C.Apoptosis in skeletal muscle with aging［J］.Am J PhysiolRegul Integr Comp Physiol，2002，282（2）：R519-R527.

［32］ ?WANG H，LISTRAT A，MEUNIER B，et al.Apoptosis in capillary endothelial cells in ageing skeletal muscle［J］.Aging cell，2014，13（2）：254-262.

［33］ ?CHEEMA N，HERBST A，MCHKENZIE D，et al.Apoptosis and necrosis mediate skeletal muscle fiber loss in age-induced mitochondrial enzymatic abnormalities［J］.Aging cell，2015，14（6）：1085-1093.

［34］ 何丹，趙亞楠，陳丹，等.白藜蘆醇對脂多糖誘導細胞炎性衰老的抑制作用及機制［J］.華西藥學雜志，2019，34（4）：352-355.

［35］ 李玫，李霜，胡健，等.GSDMD介導的細胞焦亡對小鼠骨骼肌肌肉萎縮的影響及機制研究［J］.第三軍醫大學學報，2021，43（15）：1486-1492.

［36］ ?ALVES F M，KYSENIUS K，CALDOW M K，et al.Iron accumulation in skeletal muscles of old mice is associated with impaired regeneration after ischaemia-reperfusion damage［J］.J Cachexia Sarcopenia Muscle，2021，12（2）：476-492.

［37］ ?HUANG Y，WU B，SHEN D，et al.Ferroptosis in a sarcopenia model of senescence accelerated mouse prone 8 （SAMP8）［J］.Int JBiol Sci，2021，17（1）：151-162.

［38］ ?HAMBRIGHT W S，FONSECA R S，CHEN L，et al.Ablation of ferroptosis regulator glutathione peroxidase 4 in forebrain neurons promotes cognitive impairment and neurodegeneration［J］. Redox biol，2017（12）：8-17.

［39］ 趙田禾，李欣洋，孫東雷，等.鐵離子與鐵死亡：衰老研究領域的新大陸［J］.現代預防醫學，2018，45（23）：4392-4395.

［40］ ?VLIETSTRA L，HENDRICKX W，WATERS D L.Exercise interventions in healthy older adults with sarcopenia：a systematic review and meta-analysis［J］.Australas J Ageing，2018，37（3）：169-183.

［41］ ?TROUWBORST I，VERREIJEN A，MEMELINK R，et al.Exercise and nutrition strategies to counteract sarcopenic obesity［J］.Nutrients，2018，10（5）：605.

［42］ ?SAWYER B J，BHAMMAR D M，ANGADI S S，et al.Predictors of fat mass changes in response to aerobic exercise training in women［J］.J Strength Cond Res，2015，29（2）：297-304.

［43］ 曾正中.細胞自噬在運動干預延緩衰老性肌萎縮中的作用及機制研究［D］.武漢：武漢體育學院，2021.

［44］ 徐磊.不同運動方式對SAMP8衰老小鼠骨骼肌自噬和凋亡的影響［D］.武漢：武漢體育學院，2019.

［45］ 孟繁博.運動聯合枸杞多糖延緩衰老小鼠骨骼肌萎縮的機制研究［D］.武漢：武漢體育學院，2020.

［46］ ?PETERSON M D，RHEA M R，SEN A，et al.Resistance exercise for muscular strength in older adults：a meta-analysis［J］.Ageing Res Rev，2010，9（3）：226-237.

［47］ ?PETERSON M D，SEN A，GORDON P M. Influence of resistance exercise on lean body mass in aging adults：a meta-analysis［J］.Med Sci Sports Exerc，2011，43（2）：249-258.

［48］ ?HELLYER N J，NOKLEBY J J，THICKE B M，et al.Reduced ribosomal protein s6 phosphorylation after progressive resistance exercise in growing adolescent rats［J］.J Strength Cond Res，2012，26（6）：1657-1666.

［49］ ?SU H，WEN T，LIU D，et al.Effect of 32-weeks high-intensity interval training and resistance training on delaying sarcopenia：focus on endogenous apoptosis［J］.Front Physiol，2022（13）：811369.

［50］ ?RIBEIRO M B T，GUZZONI V，HORD J M，et al.Resistance training regulates gene expression of molecules associated with intramyocellular lipids，glucose signaling and fiber size in old rats［J］.Sci Rep，2017，7（1）：8593.

［51］ 莫夏.抗阻運動和antagomir-494延緩衰老性肌萎縮癥的分子機制［D］.武漢：武漢體育學院，2022.

［52］ 楊曉棋.運動干預通過調控蛋白質降解通路改善衰老性肌萎縮的分子機制［D］.武漢：武漢體育學院，2017.

［53］ ?BURTSCHER J，TICINESI A，MILLET G P，et al.Exercise–microbiota interactions in aging-related sarcopenia［J］.J Cachexia Sarcopenia Muscle，2022，13（2）：775-780.

［54］ ?BRISAMAR E，OSVALDO C M，MAR A，et al.Effects of a resistance-training programme on endoplasmic reticulum unfolded protein response and mitochondrial functions in PBMCs from elderly subjects［J］.Eur J Sport Sci，2019，19（7）：931-940.

［55］ ?DALLE S，VAN R E，HIROUX C，et al.Omega3 supplementation improves isometric strength but not muscle anabolic and catabolic signaling in response to resistance exercise in healthy older adults［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2021，76（3）：406-414.

［56］ ?HURST C，ROBINSON S M，WITHAM M D，et al. Resistance exercise as a treatment for sarcopenia： prescription and delivery［J］.Age Ageing，2022，51（2）：afac003.

［57］ ?BARTLETT J D，CLOSE G L，MACLAREN D P，et al.High-intensity interval running is perceived to be more enjoyable than moderate-intensity continuous exercise：implications for exercise adherence［J］.J Sports Sci，2011，29（6）：547-53.

［58］ 邱富泉.HIIT對SAMP8小鼠骨骼肌蛋白質代謝影響的研究［D］.長沙：湖南師范大學，2020.

［59］ 胡帥.高強度間歇訓練對中年小鼠骨骼肌自噬信號通路及線粒體復合物的影響［D］.蘇州：蘇州大學，2019.

［60］ 尤莉蓉，趙艷，夏志.高強度間歇游泳訓練對衰老小鼠骨骼肌蛋白質合成的影響研究［J］.中國康復醫學雜志，2019，34（1）：27-33.

［61］ ?CUI X，ZHANG Y，WANG Z，et al.High-intensity interval training changes the expression of muscle RING-finger protein-1 and muscle atrophy F-box proteins and proteins involved in the mechanistic target of rapamycin pathway and autophagy in rat skeletal muscle［J］.Exp physiol，2019，104（10）：1505-1517.