《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》解讀

王懷根,盧群,馬愛群

近年來,隨著循證醫學證據和臨床實踐的逐漸積累,成人肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)的管理取得了諸多進展。時隔6年,《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》[1](以下簡稱《指南》)迎來了一次全面更新。本次《指南》從定義、分型、診斷、治療等方面進行了全面更新,并新增了多學科合作這一章節,使得新《指南》既緊貼前沿進展、又更加全面實用。

1 定義和分型更加清晰

隨著基因檢測和心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance, CMR)檢查更加便捷,越來越多的心肌病患者可以完善這些檢查。本次《指南》更新也在定義和分型中加入了相關內容。《指南》對HCM的定義進行了更新,明確指出HCM主要是由于編碼肌小節相關蛋白基因致病性變異導致的、或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病,在定義中加入了HCM致病基因變異以及CMR檢查結果,這與2020年美國心臟協會/美國心臟病學會發布的《肥厚型心肌病患者診斷和治療指南》[2]一致,不再包括“擬表型”疾病,使得HCM的定義更加清晰明了。

《指南》中的分型除了傳統的梗阻性和非梗阻性HCM外,新提出了根據遺傳學特點將HCM分為家族性HCM和散發性HCM。家族性HCM是指除先證者外,三代直系親屬中有1個或以上成員被確診為 HCM,或存在與先證者相同的基因變異,伴或不伴有心電圖及超聲心動圖異常。否則為散發性 HCM。此外,根據心肌肥厚部位的分型也更加完善,分為心室間隔肥厚、心尖部肥厚、左心室壁彌漫性肥厚、雙心室壁肥厚、孤立性乳頭肌肥厚。

2 診斷方法更加多樣精確

《指南》在HCM的診斷方面做出了很多更新,不僅增加了病程特點的描述,在心動超聲、病理檢查、基因檢測以及CMR在HCM的診斷中的作用也做出了更加詳細的說明。并給出基于家族史、癥狀、體征、心電圖、超聲心動圖和CMR的診斷流程,見圖1。

注:HCM.肥厚型心肌病;SCD.心臟性猝死;P/LP.致病/可能致病;VUS.意義未明。

2.1 HCM的病程特點 HCM的臨床病程具有多樣性,近一半的患者初診時無明顯的臨床癥狀[3]。而另一些HCM患者則沿著特定的疾病進程發展,穿插著改變疾病病程的臨床事件,并影響治療策略。既往研究發現,在三級醫療中心就診的 HCM 患者年死亡率為2%～4%[4];來自社區的 HCM 患者年死亡率為1.5%～2.0%[5];而經過規范管理的HCM患者,年死亡率可以降至 0.5%[6]。由于多數 HCM 患者及基因攜帶者病程很長,在全生命周期中會合并多個合并癥,這些合并癥明顯影響患者的死亡率。

《指南》指出心臟性猝死(sudden cardiac death, SCD)、心力衰竭、血栓栓塞是HCM死亡的三大主要原因。SCD的危險性隨著年齡增長可能逐漸下降,但不會消失。HCM患者血栓栓塞最常見的原因是心房顫動(atrial fibrillation,AF),研究發現,未進行規范抗凝治療的患者,血栓栓塞事件的發生率是規律抗凝治療患者的7倍(2%∶14%,P<0.001)[7]。HCM引起的心力衰竭以射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)為主,阜外醫院的一項研究顯示,43.5%的HCM患者可進展為HFpEF[8]。部分進展至終末期的HCM患者,表現為嚴重的左心室收縮功能障礙,這些患者往往反復出現心力衰竭癥狀,預后較差。

在臨床工作中發現,由編碼肌小節相關蛋白基因致病性變異導致的HCM,很少發展成為嚴重的左心室收縮功能障礙,如果患者出現嚴重的左心室收縮功能障礙時,應該注意尋找其他心臟損傷病因,如高血壓、糖尿病、冠心病、心動過速等。病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病出現心臟嚴重收縮功能障礙患者可能系相關病因所導致的心肌肥厚的自然發展過程。特別需要與心肌致密化不全HCM表型鑒別,后者在疾病早期超聲心動圖可以表現為HCM,心電圖亦可以有左心室肥厚,但是肢體導聯與胸導聯電壓分布有差異。CMR具有鑒別診斷意義,故提倡條件許可懷疑HCM均應該進行CMR檢測,以提高HCM診斷的準確性。

《指南》提出,臨床上有部分 HCM 患者呈限制型表現,與典型 HCM 比較,該類患者臨床癥狀嚴重,心力衰竭和猝死率高,生存率與特發性限制型心肌病患者接近[9]。此外,HCM患者可有肺動脈高壓、腎功能不全等并發癥,應早發現、早干預。

2.2 超聲心動圖 《指南》對HCM患者的超聲心動圖檢查進行了進一步的細化,HCM患者評估指標包括:左心室壁厚度、左心室流出道梗阻、 SAM 征和二尖瓣反流、左心室收縮和舒張功能。并提出了一些HCM與其他疾病鑒別的特征性表現。向心性肥厚常見于法布雷病(Fabry disease);雙心室壁肥厚和雙心室流出道梗阻多見于Noonan 綜合征;心肌呈斑點或顆粒狀回聲、少量心包積液、房間隔增厚、主動脈瓣結節狀增厚、LVEF輕度減低伴限制性充盈多提示淀粉樣變。

2.3 心臟磁共振 CMR在HCM的診斷中有著非常獨特而重要的作用,CMR 可提供心臟高空間分辨率和全層析成像。此外,釓對比劑延遲強化(late gadolinium contrast enhancement,LGE)可以用來評估心肌纖維化。LGE檢查是目前臨床在體評估心肌纖維化最有效的方法,約有 65% 的 HCM 患者會出現 LGE,多表現為肥厚心肌內局灶性或斑片狀強化,其中以室間隔與右心室游離壁交界處局灶狀強化最典型[10]。LGE在HCM的預后判斷和危險分層中有著重要作用,既往研究發現出現廣泛 LGE的HCM患者 SCD 風險明顯增加[11-12]。因此新”指南”指出,在條件允許的情況下,可對所有已確診或疑似HCM的患者行系列CMR檢查,見表1。臨床工作中發現,部分既往診斷為HCM或擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)的患者在行CMR檢查后發現合并有左心室心肌致密化不全(left ventricular non-compaction, LVNC),甚至有部分患者早期表現為HCM或DCM,在治療過程中多次行CMR檢查后才發現合并LVNC。由于既往認為LVNC是一種罕見病,目前對于LVNC的診斷和治療都需要進一步研究。關于DCM和擴張型LVNC、HCM和肥厚型LVNC的預后,既往的研究結果也不統一[13-15]。單純的超聲心動圖檢查對于發現LVNC的能力極其有限[15]。因此,在這些表現為HCM或DCM的患者中行CMR檢查對于其病因診斷、指導治療以及遺傳咨詢都具有重要意義。

表1 心臟磁共振在肥厚型心肌病診斷中的推薦意見[1]

2.4 病理檢查 《指南》給出了HCM心內膜心肌活檢的適應證:(1)HCM 合并心力衰竭;(2)不明原因的室壁增厚,無創檢查及心肌組織以外的其他組織活檢仍不能除外代謝性或系統性疾病心肌受累,如轉甲狀腺素蛋白和輕鏈型淀粉樣變性、龐貝病、法布雷病。《指南》指出,HCM 的病理特征主要是左心室和/或右心室壁肥厚、尤其是室間隔的非對稱性肥厚。左心室腔常減小,室間隔基底部的肥厚可導致左心室流出道梗阻,也可見左心室中段肥厚和心尖肥厚。

2.5 基因檢測 基因檢測對于HCM的診斷、評估和治療具有重要意義。約60%的HCM患者可檢測到基因突變[2],HCM的致病基因主要是編碼肌小節蛋白及其相關調節蛋白的基因。HCM致病基因的外顯率為40%～100%,發病年齡的異質性也較大[16]。《指南》提出,對于HCM患者,應在系統收集分析 HCM 患者家系(繪制包含三代親屬的家系圖)基因型和臨床表型信息后,進行規范的遺傳咨詢。

3 心臟性猝死(SCD)風險評估與危險分層

《指南》提出,對于HCM患者應該在最初診斷以及每1～2年進行系統的、全面的非侵入性的心臟猝死風險評估,內容包括:(1)心臟驟停或者持續性室性心律失常的個人史;(2)懷疑心律失常暈厥史;(3)肥厚型心肌病相關猝死、心臟驟停、持續性室性心律失常的家族史;(4)超聲心動圖評估最大左心室壁厚度、左心室射血分數(LVEF)、左心房內徑、左心室心尖室壁瘤等;(5)動態心電圖監測發現的非持續性室性心動過速(NSVT)。

SCD是HCM患者最為嚴重的臨床結局,因此對其進行SCD的危險分層并采取合理的預防措施至關重要。對于既往明確發生過SCD事件,包括心臟驟停、心室顫動、持續性室速導致意識喪失或血流動力學紊亂的 HCM 患者推薦使用植入型心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)進行SCD二級預防。而對于HCM患者SCD的一級預防,國內外尚未達成共識。主要基于多種模型來進行評估后再決定是否行ICD治療。國內有研究比較了2014 年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)《HCM 診斷和治療指南》推薦的肥厚型心肌病心臟性猝死風險預測模型(HCM Risk-SCD)和2020 年AHA/ACC的SCD危險分層方法,結果發現后者明顯優于前者[17]。

4 治療更加全面多樣

HCM治療的總體原則是減輕癥狀,改善心功能,延緩疾病進展。對非梗阻性 HCM 患者的治療主要集中于控制心肌肥厚進展、降低左心室充盈壓力、減輕臨床癥狀,以及治療管理心律失常、心力衰竭等合并癥;對于梗阻性 HCM 患者,可以通過藥物、介入治療、外科手術等來改善癥狀,降低風險。

4.1 藥物治療 《指南》指出,梗阻性HCM藥物治療的主要目標是緩解癥狀,常用的治療藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、丙吡胺等。Mavacamten(瑪伐凱泰)是一種新型靶向藥物,主要作用于心肌肌球蛋白ATP酶,減少肌動蛋白—肌球蛋白橫橋的形成,從而減輕心肌的過度收縮,改善舒張功能。EXPLORER-HCM研究顯示,Mavacamten能夠緩解肥厚型心肌病患者的左心室流出道阻塞,控制癥狀并改善生活質量[18]。該藥物也于2022年獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級的有癥狀的HCM成人患者。另一個小分子肌球蛋白抑制劑Aficamten的Ⅲ期臨床試驗SEQUOIA-HCM也正在包括中國在內的全球各個臨床中心進行中[19],有望為HCM患者帶來新的治療藥物。

4.2 介入治療 HCM的介入治療包括經皮腔內室間隔心肌消融術、經皮心肌內室間隔射頻消融術和經皮心內膜室間隔射頻消融術。隨著介入手術技術的進步,HCM患者行介入治療也越來越多,對于有適應證的 HCM 患者介入治療可有效降低左心室流出道壓力階差(left ventricular outflow gradient, LVOTG )、改善癥狀,增加活動耐量,并改善患者的長期預后。但《指南》同樣指出,除了嚴格掌握適應證以外,由于相關經驗和長期隨訪資料較為有限,對于一些新技術的開展建議在三級醫療中心由經驗豐富的多學科團隊實施。

4.3 外科手術治療 HCM的外科手術治療包括Morrow手術、改良擴大Morrow手術、經二尖瓣口左心室腔中部梗阻疏通術、經心尖心肌切除術、經右心室心肌切除術。室間隔心肌切除術推薦由經驗豐富的外科醫師實施。對于無癥狀的流出道梗阻肥厚型心肌病患者,若日常活動耐量正常,不推薦行外科手術治療。

4.4 植入雙腔起搏器 《指南》建議,對于部分靜息或激發時LVOTG≥ 50 mmHg、 竇性心律且藥物治療無效的患者,若合并介入治療或外科手術治療禁忌證,或術后發生心臟傳導阻滯風險較高,應考慮植入雙腔起搏器,通過房室順序起搏并優化房室間期,以降低 LVOTG,并改善藥物療效。

此外,《指南》還分別就HCM合并心力衰竭、合并心律失常以及終末期患者的治療給予了推薦。

5 強調多學科、個體化管理

HCM的診斷、評估和治療往往涉及到多個學科的內容,因此《指南》也建議:經初級首診機構的初步評估、治療和護理后的具有心肌肥厚表現的患者,對于存在可優化預后的替代方案、對治療決策有疑問或需要進行侵入性治療時,建議可考慮轉診至具有專業多學科 HCM 團隊的上級醫療機構;需要進行鑒別診斷的具有心肌肥厚表現的患者,建議根據病史、臨床表現、體格檢查及輔助檢查結果,聯合心內科、血液科、腎內科、神經內科及內分泌科對各科疾病譜的系統性表現進行評估和鑒別,聯合影像科團隊解讀相關的影像學檢查,聯合病理科判斷心肌活檢結果等,進行綜合性的精準診斷;對特定病因及系統性疾病所導致的 HCM,在后續的治療中,與患者及相關科室進行共同決策的治療指導。

遺傳或家系咨詢是疾病管理重要的一環,基因檢測結果的解讀建議由專業的心臟遺傳咨詢醫師,或具有心血管疾病遺傳學知識的多學科團隊進行系統地檢測前和檢測后遺傳咨詢。

綜上所述,《指南》的更新要點有:(1)HCM 的臨床病程具有多樣性,近一半的患者初診時無明顯的臨床癥狀,而在另一些HCM患者則沿著特定的疾病進程發展,穿插著改變疾病病程的臨床事件,并影響治療策略;(2)重視CMR在HCM診斷、評估中的作用,在條件允許的情況下,可對所有已確診或疑似HCM的患者行系列CMR檢查;(3)對于HCM患者應該在最初診斷以及每1～2年進行系統的、全面的、非侵入性的SCD評估,根據評估結果進行危險分層并采取適當的治療手段預防SCD的發生;(4)HCM的診斷、評估和治療往往涉及到多個學科的內容,對于治療方案可以優化、需要鑒別診斷以及存在合并癥的患者要與患者及相關科室共同決策。