慢性心力衰竭患者血清hs-CRP、sST2水平與心臟再同步化治療后室性心律失常的相關性

葉為,劉小燕,趙茂宇,潘文旭,朱佑君

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization the-rapy,CRT)是慢性心力衰竭非藥物治療的重要方法之一,可改善慢性心力衰竭患者臨床癥狀,從而改善預后[1]。但大多數慢性心力衰竭患者常常預后不佳,引起患者預后不良的主要因素是心功能惡化和/或心源性猝死,而心源性猝死主要發生于室性心律失常(ventricular arrhythmia,VA)患者[2]。老年人是慢性心力衰竭高發人群,其病情發展受多個因素、多種機制調控。高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)作為炎性反應的標志性因子之一,是心血管疾病患者入院后常用的檢測指標,可反映患者炎性反應程度[3-4]。可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2,sST2)是白介素(interleukin,IL)-1受體超家族成員之一,其作用最初主要反映炎性反應和自身免疫疾病,后研究發現,血清sST2水平可診斷心血管疾病,并作為急性和慢性心律失常患者危險分層的依據[5-7]。因此,現分析慢性心力衰竭患者血清hs-CRP、sST2水平與CRT后發生室性心律失常的關系,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2018年1月—2021年7月陸軍軍醫大學第二附屬醫院心內科收治并行CRT的慢性心力衰竭患者179例為研究對象,其中男96例,女83例,年齡58～87(74.81±4.55)歲。根據患者CRT后1年是否發生室性心律失常分為未發生VA組141例和發生VA組38例。2組性別、年齡、體質量指數(BMI)、病程、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史、吸煙史、飲酒史、病因、入院時收縮壓和舒張壓、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)水平比較差異無統計學意義(P>0.05);發生VA組紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級≥Ⅱ級比例、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平高于未發生VA組(P<0.01),左心室射血分數(LVEF)、血紅蛋白(Hb)水平低于未發生VA組(P<0.01),見表1。本研究獲得醫院倫理委員會批準(2023-研第041-01),患者及家屬均知情同意并自愿簽署知情同意書。

表1 未發生VA組和發生VA組慢性心力衰竭患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①患者均符合慢性心力衰竭診斷標準[8];②符合CRT適應證[9];③臨床資料完整。(2)排除標準:①伴有惡性腫瘤或血液系統疾病;②近期發生過急性感染性疾病患者;③存在語言、意識障礙患者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 室性心律失常指標檢測:記錄慢性心力衰竭患者CRT后1年發生室性心律失常情況[9],室性心律失常包括室性早搏、室性心動過速、心室顫動,由24 h心電圖證實,12導聯同步心電圖檢查QT間期、R-R間期、Tp-Te間期等參數,并計算校正的QT間期(QTc)=QT/(R-R)0.5,校正后Tp-Te間期(Tp-Tec)=(Tp-Te)/(R-R)0.5。

1.3.2 血清hs-CRP、sST2水平檢測:患者入院當天采集空腹肘靜脈血6 ml,離心收集上層血清于-70℃冷凍冰箱保存待測,采用雙抗體夾心—酶聯免疫吸附法檢測血清hs-CRP、sST2水平,試劑盒購自北京漢藤生物醫學科技有限公司,操作步驟嚴格按照說明書進行。

2 結 果

2.1 2組室性心律失常指標比較 發生VA組出現室性早搏12例,室性心動過速19例,心室顫動7例。發生VA組QTc、Tp-Tec水平高于未發生VA組(P<0.05),見表2。

表2 未發生VA組和發生VA組慢性心力衰竭患者QTc、Tp-Tec水平比較

2.2 2組血清hs-CRP、sST2水平比較 發生VA組血清hs-CRP、sST2水平均高于未發生VA組(P<0.01),見表3。

表3 發生VA組和未發生VA組慢性心力衰竭患者血清hs-CRP、sST2水平比較

2.3 血清hs-CRP、sST2水平與室性心律失常及臨床指標的相關性 慢性心力衰竭患者血清hs-CRP與sST2水平呈正相關(r=0.716,P<0.001);血清hs-CRP、sST2水平與NYHA心功能分級、cTnI、QTc、Tp-Tec、室性心律失常呈正相關(P<0.01),與LVEF、Hb水平呈負相關(P<0.01),見表4。

表4 慢性心力衰竭患者血清hs-CRP、sST2水平與室性心律失常及臨床指標的相關性分析

2.4 血清hs-CRP、sST2對慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的預測價值 繪制ROC曲線結果顯示,血清hs-CRP、sST2及兩者聯合預測慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的曲線下面積(AUC)分別為0.862、0.887、0.964;兩者聯合預測的AUC高于血清hs-CRP、sST2各自單獨預測(Z/P=2.882/0.004、2.250/0.025),見圖1、表5。

圖1 血清hs-CRP、sST2水平單獨與聯合預測慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的ROC曲線

表5 血清hs-CRP、sST2水平單獨與聯合預測慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的效能

2.5 影響慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的危險因素分析 以慢性心力衰竭患者CRT后是否發生室性心律失常為因變量(1=是,0=否),以NYHA心功能分級≥Ⅱ級(1=是,0=否)及LVEF、Hb、cTnI、QTc、Tp-Tec、hs-CRP、sST2(均為連續變量)為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,NYHA心功能分級≥Ⅱ級、cTnI高、QTc高、Tp-Tec高、hs-CRP高、sST2高是影響慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的獨立危險因素(P<0.05),LVEF高為其獨立保護因素(P<0.05),見表6。

表6 慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

慢性心力衰竭是冠心病等心血管疾病發展的終末階段,其5年生存率較低,而CRT主要通過植入起搏器來糾正患者心電傳導延遲和機械收縮不同步性問題,已證實能夠逆轉左心室功能,改善臨床癥狀[10]。但室性心律失常是導致患者心源性猝死的常見病因,慢性心力衰竭患者CRT后仍存在室性心律失常風險,導致預后不佳[11]。以往研究顯示,QT間期變異度與慢性心力衰竭等并發室性心律失常風險密切相關;QTc是標準心率下的QT間期值,越大表明靜息態下心肌電位越高[12]。Tp-Te是預測室性心律失常的有效指標[13]。本研究結果顯示,慢性心力衰竭CRT后發生室性心律失常患者QTc、Tp-Tec高于未發生室性心律失常患者,且QTc、Tp-Tec水平高是影響CRT后室性心律失常的獨立危險因素,與楊榮等[14]研究一致。

hs-CRP是一種急性時相蛋白,在機體炎性反應發生的數小時以內,其水平急速上升。多項研究報道稱,hs-CRP與心肌梗死、慢性心力衰竭、冠心病等心肌損傷疾病的病情發展有關,隨著心功能分級加重,hs-CRP水平逐漸升高[15-17]。本研究結果發現,慢性心力衰竭CRT后發生室性心律失常患者中NYHA心功能分級≥Ⅱ級所占比例、血清hs-CRP水平高于未發生室性心律失常患者,提示心功能分級和血清hs-CRP水平越高,發生室性心律失常的風險越大。可能原因是心功能分級和血清hs-CRP水平高的慢性心力衰竭患者心臟損傷較重,體內炎性反應應激較高,這類患者在進行CRT后容易出現室性心律失常的不良預后情況。

ST2基因位于人類染色體2q12上,是IL-1基因簇的一部分,其表達蛋白包含2種異構體,分別是ST2L和sST2,均為IL-1家族成員[18]。早在2005年研究發現,IL-33是ST2的受體配體,人們逐漸對ST2信號傳遞有了新認識[19]。后研究發現,IL-33在ST2介導的心肌損傷中表現出抗氧化和抗纖維化作用,動物實驗表明IL-33/ST2信號通路可抑制慢性心力衰竭大鼠體內心肌重構[20]。Aimo等[21]報道稱,IL-33通過結合ST2L發揮心肌保護作用,ST2L是心肌細胞和成纖維細胞質膜上表達的受體,而sST2是該受體的一種循環形式,它缺乏跨膜和胞質結構域,可與IL-33結合,從而抑制IL-33的心臟保護作用。這種抑制作用可導致心肌肥厚、心肌纖維化及心室功能障礙等。越來越多研究證實,sST2可參與炎性反應、心肌纖維化的發生和進展過程,對慢性心力衰竭患者心血管事件、預后具有重要的預測價值[22-23]。本研究顯示,發生VA組患者血清sST2水平異常升高,與Scheirlynck等[24]研究一致,提示血清sST2水平高的慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的風險較大。

cTnI是反映心肌損傷的公認指標[25-27]。在本研究中,發生VA組患者cTnI水平較未發生VA組高,LVEF、Hb水平較未發生VA組低,表明發生VA組慢性心力衰竭患者心功能損傷更嚴重。相關性分析結果顯示,慢性心力衰竭患者血清hs-CRP與sST2水平呈正相關,二者均與NYHA心功能分級、cTnI、QTc、Tp-Tec、室性心律失常呈正相關,與LVEF、Hb水平呈負相關,提示血清hs-CRP、sST2水平可能通過一定方式相互影響,共同參與室性心律失常和心肌損傷,推測與長期炎性反應、血管纖維化、基質重構、應激損傷等有關。ROC曲線結果顯示,血清hs-CRP、sST2對慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常有一定預測價值,且兩者聯合預測效能優于單一指標,提示血清hs-CRP聯合sST2可用于慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的預測。多因素Logistic分析結果顯示,NYHA心功能分級≥Ⅱ級、LVEF低、cTnI高、QTc高、Tp-Tec高、hs-CRP高、sST2高均是影響慢性心力衰竭患者CRT后發生室性心律失常的獨立危險因素。提示臨床上要關注上述指標水平,及時給予干預來預防慢性心力衰竭患者CRT后室性心律失常的發生。

綜上所述,慢性心力衰竭CRT后發生室性心律失常患者血清hs-CRP、sST2水平呈高表達,與室性心律失常、QTc、Tp-Tec存在相關性,二者是室性心律失常發生的危險因素且可預測室性心律失常的發生。但慢性心力衰竭是所有心肌損傷的終末期結果,涉及多個生理、病理信號通路,而非單一因素或通路造成,仍需后續實驗探究其作用機制。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

葉為:研究選題,設計研究方案,論文撰寫;劉小燕:實施研究過程,收集數據;趙茂宇:資料調研、整理數據;潘文旭:進行統計學分析;朱佑君:提出研究思路,論文終審