保胎靈片輔助西藥治療血栓前狀態致復發性流產的療效觀察

李偉華

甘肅省慶陽市西峰區人民醫院 745000

自然流產是常見的妊娠并發癥之一,總體發生率高達30%[1],隨著育齡期婦女年齡的增長呈上升趨勢。復發性流產(Recurrent spontaneous abortion,RSA)又稱習慣性流產,歐洲人類生殖與胚胎學學會將其定義為非人為干預下發生連續2次或2次以上在妊娠24周內妊娠物丟失[2],其發生率約5%,RSA的發病機制復雜,現有研究表明多與環境污染、感染、免疫、遺傳、內分泌、生殖系統解剖結構異常和血栓前狀態(Prethromboticstate,PTS)等因素有關,Kutteh WH等[3]的研究提示大約66%的RSA患者存在血栓前狀態,血栓前狀態與復發性流產的相關性機制尚不明確,目前公認以抗凝治療為主,其療效的確切性存在一定爭議。中醫認為復發性流產屬于“數墮胎”“滑胎”等范疇,病機為腎虛血瘀,治療本病以補腎活血為主,兼以安胎養血[4]。由于單純西藥抗凝治療易出現藥物不良反應,且在療效方面存在局限性,近年來中西醫聯合治療血栓前狀態致復發性流產成為研究的熱點。本文對保胎靈片輔助西藥抗凝治療血栓前狀態所致復發性流產進行療效觀察,現報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2018年7月—2021年3月在我院產科治療的83名血栓前狀態致復發性流產患者為觀察對象,按照患者治療意愿分為對照組(n=40)和觀察組(n=43)。對照組年齡25～39歲,平均年齡(29.64±4.63)歲,流產次數2～5次,平均流產(2.91±0.87)次,平均BMI(22.19±2.02)kg/m2;研究組年齡24～38歲,平均年齡(29.36±5.10)歲,流產次數2～5次,平均流產(3.20±0.41)次,平均BMI(22.24±2.39)kg/m2。兩組患者基線資料差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準:①符合歐洲人類生殖與胚胎學學會關于復發性流產診斷標準[2],即:與同一伴侶連續發生≥2次妊娠24周內自然流產;②年齡20～40歲的已婚婦女;③空腹靜脈血D-二聚體(D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FiB)等血栓前狀態指標中至少1項異常[5];④夫妻雙方染色體正常,男方精液正常,女方內分泌功能正常并對本研究所用藥物無禁忌;⑤夫妻雙方均對本研究知情同意。(2)排除標準:①女方合并感染性或自身免疫性疾病;②生殖系統解剖結構異常或患有影響生育的相關疾病;③合并嚴重心、腦、肝、腎疾病者;④既往有剖宮產或多次人工引(流)產操作史。

1.3 方法 對照組口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司生產,批準文號:H20080332)75mg/次,1次/d;低分子肝素(深圳天道醫藥有限公司生產,批準文號:國藥準字H20056846)腹壁皮下注射5 000IU/次,1次/d。兩種藥物均在妊娠前2周開始用藥,確定妊娠后維持用藥至妊娠20周,同時補充葉酸及維生素E至妊娠12周。觀察組在上述用藥的基礎上加用保胎靈片(通化斯威藥業股份有限公司生產,批準文號:國藥準字Z20054907,規格:0.3g/片),自備孕當月月經干凈后第3天開始服用,5片/次,3次/d,連續服用至妊娠第12周。注意事項:(1)用藥期間注意監測絨毛膜促性腺激素、肝功能指標,進行高血壓和血脂異常等心血管危險因素的篩查,注意觀察消化道不良反應和出血傾向;(2)治療期間若有其他用藥需求,需在藥師或醫師指導下服用,避免服用其他非甾體類藥物;(3)孕期注意對胎兒的監測,包括妊娠6～7周通過超聲判斷胎兒發育情況,孕中期對出生缺陷的監測,孕晚期對胎盤功能的監測;(4)囑夫妻雙方在治療期間可通過看電影、聽音樂、適量運動等方式緩解焦慮恐懼、緊張不安等負性情緒,保持身心放松。

1.4 觀察指標 (1)血栓前狀態指標:分別在首診和治療結束后(妊娠20周)采集空腹外周靜脈血,檢測D-二聚體( D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FiB)等血栓前狀態指標。(2)血清激素水平:首診及治療結束后(妊娠20周)分別采集空腹外周靜脈血,檢測雌二醇(E2)、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮(P)等血清激素水平。(3)妊娠并發癥及妊娠結局:記錄妊娠期間妊娠糖尿病、妊娠高血壓、羊水過少、胎兒生長受限等妊娠并發癥,并發癥發生率=發生并發癥數/本組樣本數×100%。隨訪至妊娠終止,記錄流產、早產(包括死胎和成活)、足月產、保胎成功率等妊娠結局,保胎成功率=(早產成活+足月產)/本組樣本數×100%。

2 結果

2.1 兩組患者血栓前狀態比較 治療前兩組患者D-D、AT-Ⅲ、 TT、FiB等指標比較差異均無統計學意義(P>0.05),治療后兩組的上述指標均改善,但觀察組的D-D和FiB降低水平、AT-Ⅲ和TT的升高水平均優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血栓前狀態比較

2.2 兩組患者血清激素水平比較 治療前兩組的E2、β-HCG、P等血清激素水平差異無統計學意義(均P>0.05),治療后兩組上述激素水平均高于治療前,但觀察組明顯高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清激素水平比較

2.3 兩組患者妊娠并發癥比較 觀察組妊娠并發癥發生率為11.62%,對照組妊娠并發癥發生率為30.00%,觀察組低于對照組,組間比較差異有統計學意義(χ2=4.295,P<0.05)。見表3。

2.4 兩組妊娠結局比較 觀察組保胎成功率為86.05%,低于對照組的67.50%(χ2=4.038,P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者妊娠結局比較[n(%)]

3 討論

血栓前狀態又稱易栓癥,是指由于遺傳性或獲得性因素存在凝血因子、抗凝蛋白或纖溶蛋白異常而易形成血栓的一種表現。血栓前狀態與復發性流產關系密切,多項關于不明原因復發性流產育齡女性與健康育齡女性的血栓前狀態指標對比研究提示,凝血、纖溶系統、血小板活化等血栓前狀態參與流產的發生、發展[6-7],專家共識[8]亦推薦對不明原因復發性流產患者應進行血栓前狀態指標的篩查以指導治療。對于血栓前狀態致復發性流產的機制,一般認為可能系血栓前狀態導致子宮及胎盤血液流變學發生改變、微循環小血栓形成和胎盤血灌注減少,進而引起胚胎因缺血缺氧發生發育不良、流產、早產等。

血栓前狀態致復發性流產目前尚無統一的治療規范,臨床上一般經驗性應用低分子肝素或聯合使用低劑量阿司匹林進行抗凝治療,從而達到消除或降低血栓栓塞風險,減少產科并發癥,改善妊娠結局的目的。低分子肝素是一種生物利用度較高的糖類抗凝劑,其使用的安全性和抗凝的有效性均有較高的證據等級,主要通過對凝血酶和凝血活性因子Ⅹa(FXa)的抑制發揮抗血栓作用,低分子肝素還具有抗炎、抑制補體活性的作用。對于低分子肝素治療血栓前狀態致復發性流產的療效尚存在一定爭議,Skeith L等[9]的一項Meta分析顯示低分子肝素治療組和空白對照組的活產率并無統計學差異,但國內孫旸等[10]的一項Meta分析卻提示低分子肝素治療血栓前狀態致復發性自然流產能夠顯著降低流產率和胎兒發育異常,提高活產率,《低分子肝素防治自然流產中國專家共識》亦推薦首選低分子肝素治療[11]。阿司匹林是水楊酸的衍生物,主要通過對血小板聚集的抑制和增加前列環素水平發揮抗血栓作用,從而減弱血液黏稠度,增加胎盤血流,專家共識[8]認為在孕期合理使用阿司匹林不良反應小、安全性高,Lu C等[12]的一項關于阿司匹林治療血栓前狀態合并復發性流產的Meta分析顯示,在妊娠期使用阿司匹林能顯著提高活產率。有研究[13]表明低分子肝素和低劑量阿司匹林聯合使用除了協同抗血栓外,還具有激素調節和異常免疫反應抑制作用,對于改善妊娠環境和避免免疫失衡均大有裨益。

中醫認為復發性流產屬于“數墮胎”“滑胎”“胎漏”等范疇,為婦科難治病之一。由于血栓前狀態與中醫中的腎虛血瘀證均表現為血液異常高凝狀態,因此有專家認為血栓前狀態致復發性流產與腎虛血瘀型滑胎具有高度吻合性[14],并指出腎虛是滑胎的關鍵所在,血瘀是導致滑胎的最重要因素之一,即血瘀為標、腎虛為本,主張以補腎活血為主,兼以安胎養血進行治療。保胎靈片是由菟絲子、槲寄生、續斷、枸杞子、杜仲、白術、山藥、巴戟天、阿膠、熟地黃、牡蠣、五味子、白芍、龍骨等14味中藥組成的中成制劑,君藥菟絲子辛甘平,能補益肝腎,固精安胎,臣藥槲寄生、續斷、枸杞子可補肝腎,其中續斷和杜仲乃安胎;養胎之要藥;白術、山藥均可健脾補腎,有利于氣血化生和升健安胎;巴戟天可補腎陽、益精血;白芍、阿膠、熟地黃均可養血活血、滋陰養腎;牡蠣和龍骨均能收斂固澀;五味子可收斂正氣、補腎寧心。諸藥合用具有補腎、健脾、活血、固沖、安胎之效。另外現代藥理學研究表明,補腎活血中藥在調節激素水平、改善血液流變學異常、穩定子宮內環境、促進著床等方面作用顯著,如菟絲子黃酮提取物可增強人絨毛膜促性腺激素,巴戟天可促進黃體生成激素分泌,枸杞子能改善內分泌功能,杜仲可抑制子宮收縮,續斷中含有豐富的維生素E,能夠促進胚胎發育。

本研究中對血栓前狀態致復發性流產患者在西藥抗凝的基礎上加用保胎靈片輔助治療,結果表明觀察組的血栓前狀態指標和血清激素水平的改善程度均優于對照組(均P<0.05),妊娠并發癥低于對照組,活產率高于對照組(均P<0.05),提示聯合用藥的療效比單純西藥治療更為理想。分析可能與以下因素有關:《景岳全書·婦人規》中曰:“凡治墮胎者,必當察此養胎之源,而預培其損,保胎之法無出于此”,本研究遵循中醫“預培其損”的理念,在孕前即用藥干預,使胞宮為受孕做好準備;其次中西醫聯合用藥能更好地發揮低分子肝素、阿司匹林的抗凝和中藥補腎活血、固沖安胎作用,通過二者的協同增效,更好地改善了血栓前狀態和生殖激素水平,為受精卵著床和胚胎正常發育奠定了基礎,從而提高了妊娠安全性和改善了妊娠結局。

綜上所述,在常規西藥抗凝治療的基礎上加用保胎靈片輔助治療,可有效改善血栓前狀態致復發性流產患者的高凝狀態和激素水平,降低妊娠并發癥的發生率,從而改善妊娠結局。