朱氏調經促孕方加減治療卵巢儲備功能下降的臨床觀察

孔玨瑩 萬怡婷 陳靜 張敏 宋艷華 谷燦燦

摘要：目的 觀察朱氏調經促孕方加減治療卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）患者的臨床療效。方法 將90例患者按照隨機數字表法分為2組。對照組45例予雌二醇/雌二醇地屈孕酮片；治療組45例予朱氏調經促孕方加減治療。2組均連續服藥3個月后統計血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、血清卵泡刺激素與黃體生成素比值（FSH/LH）、雌二醇（E2）、抗繆勒管激素（AMH）水平及竇卵泡個數（AFC），并觀察2組治療前后中醫證候積分改善情況，統計臨床療效。結果 治療后2組經期、經色、經量、腰骶酸痛、小腹脹痛、頭暈耳鳴、痛經、性欲減退積分及總分均有明顯降低（P<0.05），且治療組積分（除經期、性欲減退外）與對照組相比較，差異有統計學意義（P<0.05）；2組治療后FSH、LH、FSH/LH、E2、AMH水平及AFC個數組內比較均改善（P<0.05），治療組FSH、FSH/LH、E2與對照組治療后比較差異有統計學意義（P<0.05）；2組總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 朱氏調經促孕方加減能夠有效改善DOR患者的激素水平，促進卵巢功能的恢復，緩解臨床癥狀，具有良好的臨床療效。

關鍵詞：朱氏調經促孕方加減；卵巢儲備功能下降；腎虛血瘀

中圖分類號：R711.75 文獻標志碼：B 文章編號：1007-2349（2023）04-0026-05

Clinical Observation on the Treatment of Diminished Ovarian Reserve Function withZhus Modified Prescription for Regulating Menstruation and Promoting Pregnancy

KONG Jue-ying， WAN Yi-ting， CHEN Jing， ZHANG Min， SONG Yan-hua， GU Can-can

（Shanghai Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai Universityof Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200071， China）

【Abstract】Objective： To observe the clinical efficacy of diminished ovarian reserve （DOR） patients treated with Zhus modified prescription for regulating menstruation and promoting pregnancy. Methods： 90 patients were divided into two groups according to random number table method. 45 patients in the control group were given estradiol/didrogesterone tablets and 45 patients in the treatment group were treated with Zhus prescription for regulating menstruation and promoting pregnancy. The serum follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， ratio of serum follicle stimulating hormone to luteinizing hormone （FSH/LH）， estradiol （E2）， anti-Muller-tube hormone （AMH） levels and number of sinus follicles （AFC） of the two groups were collected after 3 months of continuous administration. The improvement of TCM syndrome scores before and after treatment in both groups was observed and the clinical efficacy was analyzed. Results： After treatment， the menstrual period， menstrual color， menstrual volume， lumbosacral soreness， lower abdominal distension pain， dizziness， tinnitus， dysmenorrhea， decreased libido scores and total scores of the two groups were significantly decreased （P<0.05）. In comparison of the scores of the treatment group （except menstrual period and decreased libido） with the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of FSH， LH， FSH/LH， E2， AMH and AFC in the two groups were improved （P<0.05）， and there were statistically significant differences in FSH， FSH/LH， E2 between the two groups （P<0.05）. There was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Zhus modified prescription for regulating menstruation and promoting pregnancy can effectively improve the hormone level of patients with DOR， promote the recovery of ovarian function， relieve clinical symptoms， and have good clinical efficacy.

【Key words】Zhus Modified Prescription for Regulating Menstruation and Promoting Pregnancy; Diminished Ovarian Reserve Function; Kidney Deficiency and Blood Stasis

卵巢儲備功能（ovarian reserve）一方面指女性卵巢內卵泡的數量，一方面反映卵泡生長發育后的質量。卵巢儲備功能的正常與否反映了女性的生育潛能。隨著社會的發展，女性生育年齡推后，加之食品、環境等安全問題的產生，全球的不孕不育的發生率不斷上升，已高達15%～20%^［1］，其中約10%不孕是因卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）所引起^［2］，且有不斷年輕化的趨勢，影響患者的生殖健康。DOR在早期臨床上的主要表現為月經量減少、周期延長。如不及時進行藥物干預往往容易導致閉經，提前出現卵巢功能衰竭甚至絕經傾向^［3］，即卵巢早衰的發生^［4］。西醫目前在治療DOR上多采用人工周期療法，治療方案單一、副作用大且停藥后易復發，使DOR成為難點熱點。國醫大師朱南孫教授根據女性獨特的生理特點，認為本病“本虛標實”兼見“血瘀”之機，治療應以滋養先天，調氣養血為主，通過多年的經驗總結，采用朱氏調經促孕方以補腎活血法治療DOR患者。本課題組陳靜醫師為朱氏婦科第五代傳人，將朱氏調經促孕方加減后運用于臨床，取得良好的治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入病例為2020年1月—2021年3月在上海市中醫醫院就診治療并確診的腎虛血瘀型DOR患者，共計90例，采用隨機數字表將患者隨機分為治療組45例和對照組45例。治療組平均年齡（32.77±4.26）歲；平均病程（3.15±1.32）a。對照組平均年齡（30.66±4.49）歲；平均病程（3.45±1.42）a。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），基線一致，具有可比性。本研究倫理符合赫爾辛基宣言準則，并經上海中醫藥大學附屬市中醫醫院倫理委員會審查批準實施。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 西醫參照《實用婦科內分泌學》^［5］及博洛尼亞標準（Bolognia Criteria）^［6］擬定的DOR的診斷標準：年齡20～40歲。（1）臨床表現：月經異常，包括月經稀發或經量減少，嚴重者可出現閉經及不孕；同時可伴有圍絕經期癥狀，如腰膝酸軟、頭暈耳鳴、失眠多夢、面部潮紅、烘熱汗出、性情煩躁、神疲乏力、性欲減退等。（2）卵巢儲備指標：10 U/L<血清卵泡刺激素（FSH）< 40 U/L，陰道超聲下竇卵泡數（AFC）<5 個，抗繆勒管激素（AMH）<1.1 ng /mL，以上3 項符合任意2項即可診斷。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》^［7］制定。即辨證標準為：主癥：月經先后不定期，月經量逐漸減少、色暗或紫有血塊，不孕；兼癥：腰骶酸痛，小腹或少腹疼痛，頭暈，耳鳴或耳聾，性欲減退。舌淡或黯淡，苔薄白，脈弦細。具備2項以上主癥，同時具備1項以上兼癥，結合舌脈即可辨證。

1.3 納入標準 知情同意并自愿參與本研究者；符合上述DOR診斷標準；符合上述中醫辨證標準；近3個月內未接受過任何藥物治療。

1.4 排除標準 不符合上述納入病例標準者；先天性生殖器官發育異常、器質性病變導致的DOR者；多囊卵巢綜合征者；伴有其他內分泌疾病者，如先天性腎上腺皮質增生、促雄激素分泌的腫瘤、高泌乳素血癥、庫欣綜合征等；合并身體重要器官或系統嚴重原發性疾病者；精神性疾病患者；有卵巢手術史者；不能按療程規定用藥，或不能按時間隨訪，或臨床資料不全影響療效判斷者。

1.5 治療方法 對照組予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.生產，進口藥品注冊證號H20150346，規格1片/10 mg，每盒28片，前14片含17β-雌二醇1 mg，后14 片含17β-雌二醇1 mg +地屈孕酮10 mg）治療。于月經第5 d開始服藥^［8］，每日一片，按順序連續服用28 d，停藥后注意觀察月經情況，如出現月經來潮，在經期第5d再次服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，如未出現月經來潮則于7 d后繼續服用下一盒。連續服用3個月。

治療組予朱氏調經促孕方加減治療，即原方去肉蓯蓉、女貞子、桑葚子、石菖蒲、石楠葉、川芎，加龜板、菟絲子、覆盆子、丹參、紫河車、紅花、陳皮、知母。具體藥物組成如下：龜板9 g，黨參20 g，黃芪20 g，當歸20 g，熟地黃15 g，巴戟天12 g，淫羊藿12 g，菟絲子12 g，覆盆子12 g，丹參30 g，紫河車粉3 g，紅花6 g，陳皮6 g，知母9 g。服法：藥物統一由上海中醫藥大學附屬市中醫醫院中藥房代煎，每日1劑，早晚分2次溫服，經期停服。連續服用3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 卵巢儲備功能指標 （1）血清內分泌激素水平：分別于患者治療前后月經第2～5 d（閉經患者不限時間）取患者靜脈血，檢測卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、抗繆勒管激素（AMH）。FSH、LH、E2采用化學發光法檢測，AMH采用酶聯免疫吸附法測定。（2）于月經第2～5 d，陰道超聲下檢測患者的兩側卵巢內直徑在2～10 mm的卵泡總數，即AFC。

1.6.2 中醫癥狀積分 觀察2組治療前后癥狀癥候積分：包括經期、經色、經量、腰骶酸痛、小腹脹痛、頭暈耳鳴、痛經、性欲減退共8項指標，每項指標按照輕、中、重記2、4、6分，所有癥候積分相加為總分^［7］。

1.7 療效標準^［6-7］痊愈：月經周期、經量、經期恢復正常，其他癥狀消失，積分減少≥95%、理化檢查結果恢復正常；顯效：月經周期、經量、經期基本恢復正常，其他癥狀部分消失或減輕，積分減少≥70%、FSH 水平較基線值降低超過50%，E2水平恢復正常；有效：治療后月經周期、經量、經期較治療前改善，其他癥狀治療前減輕，積分減少≥30%、FSH 水平較基線值降低 20% ～ 50%，E2水平改善但未達正常；無效：治療后月經周期、經量、經期無改善，積分減少<30%、實驗室指標無改善。

1.8 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統計學數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料率的比較采用χ²檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 從表中數據看，治療組顯效、有效、總有效率均高于對照組；治愈、無效率低于對照組，但2組相比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 2組治療前后卵巢儲備功能比較 治療前，2組患者血清FSH、LH、FSH/LH、E2、AMH水平及AFC個數比較差異，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后2組組內比較，治療后與治療前各值相比，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后2組組間比較，治療組FSH、FSH/LH、E2與對照組相比，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組治療前后中醫癥狀積分比較 治療前，2組患者經期、經色、經量、腰骶酸痛、小腹脹痛、頭暈耳鳴、痛經、性欲減退積分及總分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后2組組內比較，經期、經色、經量、腰骶酸痛、小腹脹痛、頭暈耳鳴、痛經、性欲減退積分及總分均有明顯降低（P<0.05）；治療后組間比較，治療組積分（除經期、性欲減退外）與對照組相比，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

近年來DOR的發病率日益升高，并有年輕化趨勢^［9］。其發病機制目前尚不明確，多認為可能與遺傳、感染、醫源性損傷、生活環境等因素^［10］相關。西醫治療DOR以激素補充、人工周期治療為主，對于有生育要求的患者采用促排卵、輔助生殖技術，其他治療還包括抗氧化、自身免疫治療等。治療的主要目的在于早期發現、早期處理，力求避免DOR發展成為卵巢早衰。但激素治療方案相對較為單一，停藥后復發率高、促排呈卵巢低反應，且副作用多，安全性上存較大的爭議。

中醫婦科學根據DOR的臨床表現將其歸屬于“月經后期”、“血枯”、“經閉”等范疇。中醫學認為，腎主生殖，為先天之本、天癸之源、沖任之本，是人體生長、發育和生殖的根本。“經水出諸腎”，腎在月經的產生與調節中起到重要的作用。國醫大師朱南孫教授基于中醫學理論，認為DOR一病屬“本虛標實”之證，即以腎虛為本，“血瘀”為機，治療當以“補腎活血”為主。并遵循“從、合、守、變”的原則，根據多年的臨床治療經驗總結出朱氏調經促孕方。

本課題組陳靜醫師系朱氏婦科第五代傳人，在其臨床運用中對朱氏調經促孕方進行加減：仍重用參、芪、歸、地四味氣血同補、養血活血，依循原方陰中求陽之要義，溫補腎陽的同時加入龜板滋養腎陰、交通任脈，溝通督任，紫河車補腎益精、益氣養血，用血肉有情之品以形補形，以求達到補益精血之效。另外以覆盆子配伍菟絲子，取“五子衍宗丸”固精助孕之效，并能平補肝腎，合用知母滋腎降火、補益腎陰，不致溫補太過。方中還投入丹參、紅花活血通絡調經，加強活血之功；佐以陳皮健脾助運化，使得全方能夠滋而不膩、補而不滯，最終加強補腎活血調經的功效。

現代中藥藥理學研究表明^［11-12］，補腎中藥對卵巢有性激素樣的作用，能夠調整女性H-P-O軸，改善生殖內分泌功能，提高垂體促性腺激素水平，提高卵巢對促性腺激素的敏感性，促進竇前卵泡向優勢卵泡發育成熟。相關動物實驗及藥理研究^［13-18］提示方中所用補腎藥物所含有效成分例如胎盤肽、淫羊藿苷、菟絲子黃酮等具有促進生殖器官發育、興奮下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統、調節促性腺激素（主要是FSH、LH、E2）水平、以及抗氧化、提高免疫的作用，從而能夠改善卵巢功能。黨參、丹參同樣含有類激素樣作用的有效成分^［19-20］，紅花則有一定的興奮子宮的作用，相關研究還顯示丹參紅花配伍具有較好的改善血液循環及抗氧化作用^［21］。以上藥理學證據說明朱氏調經促孕方加減能夠從改善性激素水平、抗氧化、促循環等方面起到提高女性卵巢功能的作用。

本研究結果顯示，經過3個月的治療，2組患者血清FSH、FSH/LH、血清E2水平均得到改善（P<0.05）；通過治療后組間對比提示，治療組血清FSH下降、FSH/LH下降以及血清E2上升的程度更優于對照組（P<0.05），提示朱氏調經促孕方加減在短期治療時間內較芬嗎通組更有效的降低血清FSH水平、降低FSH/LH、提高E2水平，逆轉卵巢儲備功能，這一功效可能與方中藥物成分具有調節H-P-O軸、增強下丘腦的負反饋水平、促進垂體釋放雌激素的作用有關。AMH（anti-Müllerian hormone）^［23］應用于評價、預測卵巢儲備功能。本研究結果顯示，2組患者治療后AMH均有上升的趨勢，此結果提示朱氏調經促孕方加減對卵巢儲備功能的改善與雌孕激素刺激補充有類同作用，而對比2組治療后的AMH水平未有明顯差異（P>0.05），思考此研究結果AMH預測長期整體卵巢儲備功能水平，后期可增長藥物干預時間，進行更客觀評價。在中醫癥狀方面，治療組與對照組在治療后的各中醫證候積分及總分均有降低（P<0.05），且治療組在經色、經量、腰骶酸痛、小腹脹痛、頭暈耳鳴、痛經積分以及治療后總積分均低于對照組（P<0.05），提示朱氏調經促孕方加減在改善患者腎虛血瘀中醫臨床癥狀方面療效更為突出。

綜上所述，朱氏調經促孕方加減能夠通過激素樣作用改善腎虛血瘀型DOR患者的卵巢儲備功能，有效緩解患者臨床的不適癥狀，促進月經周期逐漸恢復正常，其療效是否優于西藥激素治療，還需要擴大樣本量進一步研究分析。朱氏調經促孕方加減所用補腎活血法也為中醫藥治療DOR提供了新的思路和方法，值得在后續的臨床科研工作中展開更深入的探索。

參考文獻：

［1］Qiao J，Li R.Fertility preservation：challenges andopportunities［J］.Lancet，2014，384（9950）：1246.

［2］陳學奇，葛蓓芬.卵巢儲備功能下降所致不孕癥的中醫診療思路［J］.浙江中醫雜志，2020，55（1）：15-16.

［3］Practice COG.Committee opinion no.618：Ovarian reserve testing［J］.ObstetGynecol，，2015，125（1）：268.

［4］王麗霞，周群艷，符敏.益腎疏肝養血方聯合克齡蒙對卵巢儲備功能下降患者月經量、竇卵泡數量及妊娠結局的影響［J］.中國生化藥物雜志，2017，37（8）：60-61.

［5］于傳鑫，李誦弦.實用婦科內分泌學［M］.2版.上海：復旦大學出版社，2004：100.

［6］Ferra Rettia P，La Ma Rca A，Fa User BC，et al.ESHRE consensus on the definition of‘poorresponseto ovarian stimulation for in vitro fertilization：the Bologna criteria［J］.HumReprod，2011，26（7）：1616-1624.

［7］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則［S］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：238-243.

［8］劉梅云，李燁，郝婉姣.芬嗎通治療卵巢儲備功能下降及卵巢早衰的臨床研究［J］.生殖醫學雜志，2015，24（3）：225-229.

［9］欒素嫻，崔青，張玉花，等.坤泰膠囊在卵巢儲備功能降低的不孕癥患者中的應用［J］.中成藥，2017，39（6）：1318-1320.

［10］楊青萍，黃筱金.卵巢儲備功能與生育力減退影響因素的研究進展［J］.醫學綜述，2016，22（11）：2158-2161.

［11］張越.補腎活血方改善卵巢儲備功能的臨床療效及調控線粒體SIRT3的機理研究［D］.南京：南京中醫藥大學，2020.

［12］龐麗娥，吳麗敏.卵巢儲備功能下降的發病機制及補腎活血法治療進展［J］.山東中醫雜志，2017，36（4）：340-343.

［13］陳銘陽，胡小松，許貞，等.龜甲中具有潛在藥理活性的miRNA初步篩選［J］.中國現代中藥，2018，20（4）：395-401.

［14］ 吳迪.紫河車藥材的質量標準研究［D］.南京：南京中醫藥大學，2017.

［15］楊席偉，王佳，楊毅堅.淫羊藿主要活性成分在泌尿生殖系統應用研究進展［J］.云南中醫中藥雜志，2020，41（3）：92-96.

［16］劉倩，田元春，賓彬，等.菟絲子黃酮對生殖系統的保護作用研究進展［J］.中醫藥導報，2020，26（12）：148-156.

［17］王永霞，馬娜，鐘興明，等.菟絲子總黃酮對卵巢早衰大鼠卵巢功能的作用研究［J］.醫學綜述，2019，25（13）：2695-2699.

［18］饒鴻宇，陳滔彬，何彥，等.南藥巴戟天化學成分與藥理研究進展［J］.中南藥學，2018，16（11）：1567-1574.

［19］唐曉靜.黨參炔苷和木犀草素對卵巢顆粒細胞激素分泌的影響及其作用機制［D］.北京：中央民族大學，2015.

［20］張媛，毛浩萍，樊官偉.丹參酮ⅡA藥理作用研究進展［J］.天津中醫藥大學學報，2019，38（1）：15-19.

［21］莊煜玲，劉龍.興奮及抑制子宮中藥研究進展［J］.光明中醫，2018，33（2）：293-296.

［22］陳海紅，陳冰，董靜怡，等.丹參紅花藥對配伍的提取動力學及抗氧化活性研究［J］.中華中醫藥學刊，2021，39（4）：70-73.

［23］邱玲，李丹丹，程歆琦.抗繆勒管激素的臨床應用［J］.協和醫學雜志，2017，8（2）：229-234.

（收稿日期：2022-07-06）