補腎活血方聯合常規西藥治療卵巢儲備功能低下所致不孕癥臨床研究*

張穎,龐玉琴,王慧霞,毛常峰

1.河南中醫藥大學第三附屬醫院,河南 鄭州 450008; 2.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046

女性的一生中僅有400～500個卵泡能夠發育成為成熟卵泡,具有受孕功能。卵巢儲備功能體現在女性卵巢內基礎卵泡的儲存數量和質量,能夠直觀的代表女性生育能力。卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve,DOR)即卵泡池中卵子質量下降或數量減少引起卵泡發育障礙,出現自主神經功能紊亂、閉經、性欲低下及卵子老化、卵子染色體異常率增高,進而影響女性生育功能,最終導致不孕癥的發生[1]。臨床常常使用基礎竇卵泡計數(antral fouicle counting,AFC)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)及抗苗勒管激素(anti mullerian hormone,AMH)評估卵巢儲備功能[2]。卵巢儲備功能低下的影響因素主要為年齡、體質、遺傳、自身免疫、感染、孕產史、生活方式與環境、心理及醫源性等因素[3]。西醫治療該病多采用激素替代和促排卵治療,可取得一定療效,但妊娠率不夠理想,且可影響患者月經周期和月經量,長期的激素治療甚至引起子宮內膜病變、血栓形成、乳腺癌、卵巢癌等風險的發生[4]。中醫通過對DOR所致不孕癥進行系統性、多方位的辨證論治,從根本上調理內分泌平衡,改善體質。補腎活血方為筆者根據臨床經驗而自擬的方劑,具有補腎活血調經,改善卵巢功能效果顯著[5-6],但存在治療周期過長、患者接受度有限的缺點。筆者采用補腎活血方聯合常規西藥治療卵巢儲備功能低下所致不孕癥,取得滿意療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南中醫藥大學第三附屬醫院婦科門診2019年1月至2022年1月收治的86例DOR所致不孕癥患者為研究對象,按照數字隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組各43例。對照組年齡25～35(30.18±3.18)歲;病程1～4(2.62±0.26)年。觀察組年齡25～35(30.23±3.23)歲;病程1～4(2.70±0.25)年。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準符合《實用婦產科學》[7]《中華婦產科學》[8]的診斷標準:①不孕癥的診斷標準:即育齡期夫妻正常性生活,1年及以上未避孕而不孕;②卵巢功能低下診斷標準:FSH>10 IU·L-1;雙側卵巢基礎AFC≤ 5個;AMH≤1.5 μg·L-1。符合上述指標中其中兩項即可。

1.2.2 中醫診斷標準參考《中醫婦科學》[9]《中醫病證診斷療效標準》[10],辨證分型為腎虛血瘀型。主癥:①不孕;②月經不調(月經過多、月經過少、月經先期、月經后期、月經先后不定期);③經量減少,或色淡質稀,或有血塊兒。次癥:腰膝酸軟、烘熱盜汗、頭暈耳鳴、失眠多夢、陰道干澀、畏寒怕冷、性欲減退,或伴煩躁易怒、情緒低落、神疲乏力。舌苔薄白,舌質黯,脈沉弱,或沉遲。主癥①+②或①+③,或三項兼備,次癥≥2項,結合舌脈即可確診。

1.3 病例納入標準符合上述西醫和中醫診斷標準;年齡20～39歲;男方生殖能力正常;所有患者均知曉本研究且簽署同意書;本研究經河南中醫藥大學第三附屬醫院倫理委員會批準實施。

1.4 病例排除標準①不孕癥由輸卵管阻塞、子宮先天畸形或免疫、遺傳等因素誘發者;②合并高泌乳素血癥、高雄激素血癥或甲狀腺疾病等內分泌疾病對生育能力產生影響者;③重要臟器嚴重病變者;④精神疾病;⑤入組前3個月有宮腔內操作或激素類藥物應用史及禁忌證者;⑥過敏體質;⑦合并子宮或乳腺器質性病變者。

1.5 治療方法對照組采取常規西藥治療,雌二醇/雌二醇地屈孕酮(Abbott Biologicals B.V.,批號:注冊證號H20150345)治療2個月經周期后,給予常規促排卵方案:于第3個月經周期開始的第5天口服枸櫞酸氯米芬膠囊(上海衡山藥業,批號:國藥準字H31021107),每次50 mg,每天1次,連續服用 5 d;從月經第10天開始B超監測卵泡發育、子宮內膜厚度及形態,至少有一個卵泡平均直徑≥18 mm時,肌肉注射人絨毛膜促性腺激素8 000 U,排卵后口服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥,批號:國藥準字H20041902,),每次2粒,每天2次,共服用14 d。觀察組在對照組治療的基礎上聯合補腎活血方,具體藥物組成:丹參30 g,女貞子、菟絲子、淫羊藿、澤蘭、赤芍、生蒲黃各15 g,川芎、巴戟天、當歸各 10 g。肝郁者加佛手、香附各10 g;脾虛者加白術 10 g,黃芪15 g;心腎不交者加黃連3 g,阿膠10 g,炒酸棗仁12 g。每日1劑,水煎200 mL,早晚分服。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分采用中醫證候積分量表對兩組患者治療前后中醫證候變化情況進行評分,按照癥狀嚴重程度分為無、輕度、中度、重度,主癥以0分、2分、4分、6分計算;次癥以0分、1分、2分、3分計算,分數越高癥狀越重。

1.6.2 妊娠率治療后1個月內尿妊娠試驗提示陽性,B超探及原始心管搏動與孕囊判定為妊娠,統計兩組持續妊娠率。

1.6.3 AFC于治療前后的月經第2天陰道B超測定兩組患者雙側卵巢基礎卵泡數目。

1.6.4 血清激素水平于治療前后月經周期第2天或第3天抽取兩組患者晨起空腹狀態下3 mL靜脈血,采用羅氏Cobas e601全自動化學發光免疫分析儀檢測FSH、AMH水平。

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1.6.5 排卵日子宮內膜厚度采用陰道B超監測兩組患者治療后排卵日子宮內膜厚度。

1.7 療效判定標準痊愈:經治療后,月經情況及激素水平恢復,其他癥狀消失,恢復排卵或者妊娠,療效指數>95%;顯效:月經周期恢復,伴隨癥狀基本消失或者得到明顯緩解,激素水平基本恢復,有優勢卵泡,但治療期間未妊娠,療效指數為70%～95%;有效:月經周期有所恢復,激素水平得到一定程度改善,其他癥狀有所消失,B超檢測未見優勢卵泡,療效指數為30%～70%;無效:月經激素情況均未明顯改善,B超提示無優勢排卵,療效指數<30%。

療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后中醫證候積分比較兩組患者治療后中醫證候積分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后中醫證候積分比較 分)

2.2 兩組DOR所致不孕癥患者臨床療效比較觀察組有效率高于對照組,具有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組DOR所致不孕癥患者臨床療效比較 例(%)

表3 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后血清激素水平比較

2.4 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后AFC比較觀察組治療后AFC高于本組治療前及對照組治療后,差異具有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后AFC比較 個)

2.5 兩組DOR所致不孕癥患者排卵日子宮內膜厚度比較觀察組排卵日子宮內膜厚度大于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組DOR所致不孕癥患者排卵日子宮內膜厚度比較

2.6 兩組DOR所致不孕癥患者恢復排卵率及妊娠率比較觀察組妊娠率高于對照組11.6%(P<0.05),見表6。

表6 兩組DOR所致不孕癥患者恢復排卵率及妊娠率比較 例(%)

3 討論

卵巢儲備功能低下屬于女性內分泌疾病,在不孕癥中占比越來越高,且呈年輕化趨勢,如不及時干預,甚至會發展成為卵巢早衰。許多患者對該疾病的了解和警惕知之甚少,工作壓力大、不良飲食作息習慣以及精神心理社會因素會增加DOR的發病概率。因此,一定要及早重視該疾病,及早預防治療[11]。西醫多采用激素替代療法聯合促排卵藥物,可加速備孕的進程,患者能直觀的看到自身的卵泡發育排卵,但妊娠率并不滿意[12]。也有患者在促排卵期間會出現卵泡黃素化或卵巢過度刺激綜合征[13],激素替代療法和促排卵也會引起月經周期紊亂和月經量少,且長期的激素替代療法可增加乳腺癌風險[14]。腎主生殖,是先天之本,精血同源,二者互相滋生與轉化。女性本源為血,精血不足或腎氣虧虛均會導致生殖功能異常繼而誘發不孕癥。作為生殖之精的卵子只有成熟發育才可排出,具備受孕能力因此卵子為腎之陰精,物質基礎為腎陰,其生長動力為腎陽[15-16]。DOR所致不孕癥的發生機制尚不明確,但是多數學者認為腎虛為本病主要病機,久病久虛致瘀,互為因果產生惡性循環,治療需注重補腎活血、益氣活血滋陰[17-18]。

補腎活血方通過補腎促進卵巢儲備功能恢復,滋陰涼血活血既可消除子宮內膜感染,同時增加子宮內膜容受性[19-20]及卵巢卵子正常破卵排出的概率,也可有效緩解因不孕癥帶來的心理精神壓力,以及激素藥物長期使用帶來的體質量增加,睡眠障礙,飲食不佳等不良反應。方中丹參可止痛通經、祛瘀活血、除煩清心;菟絲子可縮尿固精、益精補腎;女貞子補肝益腎;澤蘭消腫行水、祛瘀活血;生蒲黃止血收澀、祛瘀行血;當歸活血補血、止痛調經;川芎補血調經、活血行氣、逐瘀活血;巴戟天補益腎精及元陽;淫羊藿補益精氣;赤芍可涼血清熱。全方配伍,共奏祛瘀行氣、補腎益氣之效。現代藥理表明菟絲子、巴戟天均可發揮雌激素樣作用,改善內分泌水平,減少流產風險[21-23];而活血、填精補腎類中藥可加快子宮內膜增長,促進血流,還可改善內膜容受性,便于受精卵著床[24];澤蘭、當歸利于腎陰陽轉化,改善卵巢周邊血流而有利于成熟卵泡排出;黨參可抗凝血、抗炎及抗氧化,并對機體免疫力予以有效調節[25];蒲黃可促凝血且抗凝血,提升紅細胞變形性,改善血液循環并對子宮平滑肌收縮予以調節[26]。

FSH是評估卵巢功能的主要指標,本研究中,兩組患者治療后FSH低于本組治療前,但觀察組FSH下降更加明顯。因使用人工周期激素替代療法,即利用下丘腦-垂體-卵巢軸雌激素負反饋機制,外源性雌激素增加后可導致FSH水平降低,有利于卵泡發育并促進泡排出[27]。但是單純使用激素替代療法的效果不理想,停藥后可能會出現反彈現象。配合補腎活血方的使用,在補腎的同時調節“腎-天癸-沖任-胞宮”軸,天癸足,沖任血海充盈,從而達到改善卵巢功能。AMH 是反應卵巢功能的敏感指標,應用于評估卵巢功能,其與卵巢基礎AFC密切相關。本研究中,觀察組AMH升高明顯,AFC數目在卵巢中增加明顯[28]。說明補腎活血藥物可改善卵巢血液供應,更有利于卵巢功能恢復。排卵期子宮內膜厚度是決定妊娠的重要因素,過薄的子宮內膜不利于受精卵著床。促排卵藥物的使用,因其負反饋作用的存在,均存在抑制子宮內膜增長,降低子宮內膜容受性的可能性。補腎藥物具有類雌激素活性,改善子宮卵巢血液供應,更有利于增長子宮內膜,促進受精卵著床[29]。在促排卵時,有些患者會出現卵巢反應不良,排卵障礙、卵泡發育不良、卵泡未破裂黃素化綜合征等[30],從而影響妊娠率。西醫治療通常使用人絨毛膜促性腺激素提高LH,增加卵泡排出概率,但是也有報道認為,對于卵泡末破裂黃表化綜合征患者,因其缺乏LH受體,外源性補充激素并不能促進卵泡破裂。究其原因,卵泡未破裂黃表化綜合征的發生可能與盆腔炎、盆腔粘連或者子宮內膜異位癥等病理因素引起的盆腔纖維包裹粘連有關。本研究中使用補腎活血方,補腎藥物可促進卵泡募集發育,涼血活血藥物有利于糾正生殖系統炎癥,改善粘連,從而促進卵泡排出,增加妊娠率。

綜上所述,采補腎活血方聯合常規西藥治療卵巢儲備功能低下所致不孕癥,可改善患者的臨床癥狀及激素水平,增加基礎AFC,促進子宮內膜生長,從而提高妊娠率。