急性肺栓塞診斷管理的研究進展

曾令聰 周玲 代夢 張偉 秦麗 黃毅

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)引起肺循環(huán)障礙的一組疾病或臨床綜合征,是一種可能危及生命的疾病,已經(jīng)成為繼心肌梗死和腦梗死之后第三種最常見的血管死亡原因。研究顯示,34%的PE患者在治療開始或疾病開始前突然死亡,在死于PE的患者中,7%的患者在死亡前被診斷出PE,59%的患者在死亡后才被診斷為PE[1-4]。由此可以看出PE的診斷仍是目前最大的挑戰(zhàn),如何早期識別急性肺栓塞,預測其可能性,成為急性肺栓塞研究的熱點。計算機斷層掃描肺血管造影 (Computed tomography pulmonary angiography,CTPA)是目前診斷肺栓塞首選的“金標準”[3],對可疑急性肺栓塞的患者如果未經(jīng)有效的診斷管理,直接行CTPA檢查,可能導致過度檢查及不必要的醫(yī)療資源浪費,也增加了患者輻射暴露的風險[5]。因此,在急性肺栓塞的診斷管理算法中,找到一種簡化、高效、準確、可重復的算法,既完成PE的可能性的預測,又能減少不必要的CTPA數(shù)量,顯得尤為重要。本文綜述近余年來國內(nèi)外常見的PE診斷管理算法,主要包括Standard算法[6]、Age-adjusted D-dimer算法(AADD算法)[7]、YEARS算法[8]、PERC算法[9]、PEGeD算法[10]及4PEPS算法[11],為臨床醫(yī)生提供實用的診斷管理指導。此外,還將討論未來的前景。

一、Standard算法

2006年,荷蘭學者Belle等[12]首次提出了Wells評分聯(lián)合血漿D-二聚體的急性肺栓塞診斷管理算法,若Wells評分<4分且D-二聚體水平低于500ng/mL可排除PE,否則需行影像學檢查排除PE。該研究共納入3306例疑似急性肺栓塞的患者,1057名患者可通過該預測算法直接排除肺栓塞,且3個月的PE發(fā)生率僅為0.47%;但不足的是,在根據(jù)診斷管理算法需行CTPA檢查的2249名患者中,實際僅有744名(33.08%)為肺栓塞患者。這表明該預測算法陰性預測價值較高,敏感度較高,而特異度不足,導致CTPA過度使用。隨著越來越多的臨床可能性評分(Clinical possibility score,CPS)被提出,其后,2015年Hendriksen等人[6]將最常用的5種CPS(Wells評分、修改的Wells評分、簡化的Wells評分、Geneva評分和簡化的Geneva評分)分別與D-二聚體構成急性肺栓塞診斷管理算法,進行比較分析發(fā)現(xiàn),Wells評分、修改的Wells評分、簡化的Wells評分、Geneva評分和簡化的Geneva評分聯(lián)合D-二聚體的敏感度分別為95%vs95%vs96%vs90%vs88%,特異度分別為51%vs50%vs49%vs48%vs53%,效率分別為46%vs45%vs43%vs44%vs48%,失誤率分別為1.5%vs1.5%vs1.2%vs2.7%vs3.1%。最后綜合特異度、敏感度、效率及失誤率等四個方面的表現(xiàn),得出Wells評分或簡化的Geneva評分聯(lián)合D-二聚體的Standard算法(見圖1)。Standard算法的出現(xiàn)簡化了肺栓塞的診斷管理過程,更加快速、高效、便捷地發(fā)現(xiàn)疑似肺栓塞患者,但缺點是沒有充分考慮D-二聚體水平受許多因素的影響,如癌癥、手術、妊娠、腎功能不全和高齡等[13-14],導致該算法的特異度及效率不足,仍存在CTPA的過度使用現(xiàn)象[15],因此該算法已少用于臨床。

二、 AADD算法(age-adjusted D-dimer algorithm)

在Standard算法廣泛使用過程中,人們發(fā)現(xiàn)仍有約68.03%的疑似PE患者需要進一步行影像學檢查以排除肺栓塞,其中大多數(shù)為老年人[16]。而老年人又是發(fā)生肺栓塞的高危人群,其肺栓塞發(fā)病率為5.5‰[17],約為一般人群肺栓塞發(fā)病率的5倍[18-19]。由于D-二聚體隨著年齡的增長而增加[20],高比例的老年人的D-二聚體濃度高于傳統(tǒng)的臨界值,這一特性導致了Standard算法在老年人群中的臨床價值降低。尤其在高齡患者中,傳統(tǒng)的Standard算法排除肺栓塞的特異度低至10%,導致僅5%的高齡患者能通過Standard算法排除PE。因此,在進行Standard算法后,大多數(shù)患者必須轉診進行影像學檢查,但同時行影像學檢查后實際確診為PE的患者數(shù)量較少[21]。于是Righini[7]等學者提出了以年齡調整的D-二聚體為臨界值的AADD算法(見圖2),該算法為年齡≤50 歲、CPS不可能且D-二聚體<500ng/mL,或年齡>50歲、CPS不可能且D-二聚體<(年齡×10)ng/mL的患者可排除PE,否則需行影像學檢查。該預測算法排除肺栓塞的準確率比Standard算法總體提高了6%;對于年齡在75歲或以上的患者,準確率可提高13%～16%。2021年一篇納入9項隊列研究的薈萃分析顯示[22],在47720名Wells臨床可能性評分PE可能性不高的患者中,年齡調整的D-二聚體臨界值和常規(guī)D-二聚體臨界值都具有高靈敏度(97%vs96%);然而,傳統(tǒng)的D-二聚體假陽性率為78%,而年齡調整的D-二聚體假陽性率為61%,由此可以看出AADD算法優(yōu)于Standard算法,能減少假陽性率及不必要的CTPA。因此AADD算法成為目前臨床應用最廣的預測算法,同時也成為各種指南推薦的算法[4,23],但缺點是仍有66.82%的疑似肺栓塞患者行影像學檢查后最終證實為不是PE。

圖1 Standard算法

圖2 AADD算法(age-adjusted D-dimer algorithm)

三、YEARS算法

2017年YEARS算法被Hulle等[8]人提出(見圖3),該診斷管理算法根據(jù)YEARS項目(深靜脈血栓對臨床征象、咯血、肺栓塞是最可能診斷)的數(shù)目,選擇兩個不同的D-二聚體臨界值:沒有YEARS評分項目且D-二聚體<1000ng/mL,以及具有上述三個項目中的一項或多項且D-二聚體<500ng/L排除肺栓塞,否則行影像學檢查;該研究前瞻性分析了多個醫(yī)療中心3465例疑似肺栓塞患者的臨床資料,結果顯示,與Standard算法和AADD算法相比,YEARS算法的CTPA檢查減少了8.7%～14%,失敗率更低。2020年Maggie等[24]對Hulle的研究數(shù)據(jù)進一步研究分析,發(fā)現(xiàn)YEARS算法適用于所有年齡段,并且在各年齡段中表現(xiàn)一致,但對于沒有YEARS評分項目,D-二聚體<1000 ng/mL,高于其年齡調整 D-二聚體臨界值的患者,排除急性肺栓塞需要謹慎(這些患者中6.3%被診斷為PE)。于是Pol等[25]學者在YEARS算法中實施年齡調整的D-二聚體臨界值,1627名患者(47%)在沒有行影像學檢查的情況下排除PE,效率比傳統(tǒng)的YEARS算法下降0.69%,失敗率反而增加了0.14%;該研究結果表明,在YEARS算法中實施年齡調整的D-二聚體臨界值沒有附加價值,不但會降低YEARS算法的效率,并且會增加該算法的失敗率。2021年Freund[26]在YEARS算法中實施年齡調整的D-二聚體臨界值的基礎上進一步聯(lián)合了PERC算法,在PERC陽性患者中使用YEARS算法結合年齡調整的D-二聚體臨界值,結果也并未降低急性肺栓塞的漏診率。2018年至2020年期間,不斷有學者研究YEARS算法在妊娠患者中的診斷管理價值,結果表明39%的疑似肺栓塞妊娠患者可通過YEARS算法避免行影像學檢查,從而避免了輻射暴露的潛在危害,使得65%的患者在妊娠早期(此時輻射對胎兒的潛在危害最大)、46%的患者在妊娠中期和32%的患者在妊娠晚期避免了影像學檢查,并且在3個月的隨訪中,未出現(xiàn)漏診患者[16,27-29]。YEARS算法比傳統(tǒng)的Standard算法和AADD算法更加簡便,可以縮短就診時間,同時還被證實可以安全有效地排除肺栓塞,減少不必要的CTPA檢查,具有優(yōu)秀的臨床實用性[30-31]。但缺點在于YEARS評分項目中有一項“肺栓塞是最可能診斷”對臨床醫(yī)生要求較高,同時YEARS算法目前臨床應用研究有限,缺乏更大樣本量的前瞻性研究[32]。

圖3 YEARS算法

四、PERC算法

肺栓塞排除標準 (PERC,表1) 是2018年Freund等人[33]提出的診斷管理算法,該算法含8個臨床標準,包括年齡<50歲、SaO2>94%、脈搏<100 次/分鐘、無咯血、近期無創(chuàng)傷或手術、無VTE病史、無單側腿部腫脹、無口服激素史,滿足以上8項臨床標準即暫不考慮診斷肺栓塞。主要是為了挑選出PE患病率非常低的人群(PERC陰性患者),一項觀察性研究的薈萃分析報告稱,PERC陰性患者的PE患病率低于1%,表現(xiàn)出良好的陰性排除率[34]。但PERC算法一些特性,限制了它的使用,例如,對于老年人(>60歲)、缺氧或口服糖皮質激素為共同特征的慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者,使用PERC算法就使得幾乎每一個老年人或AECOPD患者都被懷疑患有肺栓塞,這顯然是不合理的,導致該算法出現(xiàn)驚人的高假陽性率和過多的CTPA檢查[35]。來自美國印第安納大學醫(yī)學中心的Kline教授等人共評估了543例兒童和青少年的可疑肺栓塞患者,研究結果顯示:170名患者(31%)PERC算法為陰性,被排除PE診斷,這170名患者中存在一名PE患者(假陰性率為0.6%),PERC算法在兒童和青少年中的敏感度和特異度分別為98.2%(90.5%～100%)和34.7(30.5%～39.1%),受試者工作特性曲線下的面積為0.81。在對疑似肺栓塞的兒童和青少年樣本中,PERC顯示出良好的總體診斷準確性,包括較低的假陰性率[36]。在臨床實踐中,PERC算法常不能單獨作為肺栓塞的診斷管理算法,經(jīng)常與其他診斷算法聯(lián)合,來提高效率。一項研究將PERC算法和YEARS算法聯(lián)合,使用聯(lián)合算法比單獨使用YEARS算法能使肺栓塞成像相對減少8.9%,而漏診率略有增加(PERC算法和YEARS算法聯(lián)合為0.72%,僅使用YEARS算法為0.46%)[37]。因此,PERC算法與其他診斷管理算法的聯(lián)合,能一定程度的提升其他算法的效能,可以作為未來的研究方向。

表1 PERC算法

五、PEGeD算法

PEGeD算法(見圖4)是Kearon等[10]人2019年提出的急性肺栓塞診斷管理算法,該算法基于Wells臨床可能性評分聯(lián)合D-二聚體,對D-二聚體<1000ng/mL的低危險組患者或D-二聚體<500ng/mL的中危險組患者,無需行影像學檢查即可排除肺血栓栓塞。為了比較各算法的診斷效能,Sameer[38]等人將PEGeD算法分別與Standard算法、AADD算法進行比較分析,結果顯示,在1075名符合納入條件的患者中,80.3%的患者通過PEGeD算法直接排除肺栓塞診斷,68.9%的患者通過Standard算法直接排除肺栓塞診斷,根據(jù)AADD算法直接排除肺栓塞診斷的患者為70.4%;而PEGeD算法的陰性預測值占99.1%,Standard算法的陰性預測值為100%,AADD算法的陰性預測值為99.7%。從中可以看出PEGeD算法似乎能更大比例減少CTPA檢查,而陰性預測值的降低非常小。但缺點是該預測算法目前研究數(shù)據(jù)有限,其真實效能有待進一步驗證。

六、4PEPS算法

2021年Marie等[11]合并了三項肺栓塞診斷研究[39-41]的患者數(shù)據(jù),進行了隊列研究,并提出了4PEPS算法(見表2),該算法是根據(jù)年齡、慢性呼吸道疾病、心率、胸痛和呼吸困難癥狀、性別、激素治療、靜脈血栓栓塞史、暈厥、4周內(nèi)制動、血氧飽和度<95%、小腿疼痛和/或單側下肢水腫和PE為最可能的診斷等多因素進行積分;根據(jù)積分將臨床預測概率分為4個級別:1)非常低的臨床預測概率(<0分):可直接排除PE;2)低的臨床預測概率(0～5分):如果 D-二聚體水平<1000 ng/mL,則可以排除PE;3)中度的臨床預測概率(6～12分):如果患者<50歲且D-二聚體水平<500 ng/mL或患者年齡≥50歲且D-二聚體水平<年齡×10ng/mL,則可以排除PE;4)高的臨床預測概率(≥13分):沒有影像學檢查不能排除PE。并進行了兩組獨立的隊列研究進行驗證,研究共納入了3217名患者,第一組為高PE患病率組(n=1548;患病率21.5%),第二組為中度PE患病率組(n=1669;患病率11.7%)。在兩項外部驗證隊列中,受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve,ROC)下的面積分別為0.79和0.78,影像學檢查的需求分別約為46.1%及32.1%,失敗率分別為0.7%和0.9%。這兩組獨立的隊列研究初步證實了4PEPS算法的準確性、安全性和有效性,診斷失敗率和影像學檢測的大幅減少,但缺點是隊列研究的樣本例數(shù)不足夠大,缺少對4PEPS算法的進一步研究,只有對原有數(shù)據(jù)的分析報道[42-43],需要進一步設計多中心、平行、雙盲的前瞻性研究證實。

圖4 PEGeD算法(pulmonary embolism graduated D-dimer)

七、總結與展望

綜合多項研究數(shù)據(jù)分析結果顯示(見表3):首先,Standard算法因其較差的特異度及與其他算法相比過多的CTPA次數(shù),導致PE預測的假陽性率過高,已不適合PE的診斷管理,但與AADD算法、YEARS算法、4PEPS相比,Standard算法是為更謹慎的PE診斷管理算法;其次,PERC算法的一些特性,導致了過高的假陽性率,限制了它的臨床應用;最后,PEGeD算法的敏感度和特異度以及診斷準確性略高于AADD算法、YEARS算法以及4PEPS算法,且漏診率低于這三種算法,是已知算法中表現(xiàn)最佳的診斷管理算法。目前各種指南均推薦AADD算法,但根據(jù)目前的研究結果顯示,對疑似急性肺栓塞的患者進行PEGeD算法,更有利于排除低度可能性的患者,對于這部分患者不必急于行CTPA檢查,可動態(tài)觀察D-二聚體水平及臨床可能性評估變化情況,由此可減少CTPA檢查的過度應用,但仍需大樣本、多中心的研究證據(jù)支持。

目前從臨床可能性評估開始并隨后進行D-二聚體測試的診斷管理算法,仍將是未來對疑似PE患者預測的基石,但D -二聚體敏感度高,特異度低,限制了其作為肺栓塞診斷管理算法中生物標記物的應用,尋找準確性更佳的生物標記物(單獨或與臨床可能性評估結合)是該領域的發(fā)展方向以及難點[44]。近年來,人們發(fā)現(xiàn)了越來越多新的生物標記物,例如microRNAs (miRNAs)、蛋白質組學分析等。首先是miRNAs,其許多的特征(穩(wěn)定性、器官和細胞特異度表達以及組織和病理特異度調控)可作為PE的理想生物標志物[45],最新研究顯示,miRNA-134、miRNA-28-3p、miRNA-27a、miRNA-424、miRNA -1233、miRNA -221等可能為PE診斷的潛在生物標志物,但這些初步發(fā)現(xiàn)需要通過更大規(guī)模的臨床對照實驗進行進一步研究[46]。其次為蛋白質組學分析,Fredrik等[47]通過一項小樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn): PE組與非PE組相比,PE患者的13種蛋白質濃度(Complement component 9、Complement factor H、Leucine-rich α-2-glycoprotein、Apolipoprotein C-III、Carboxylic ester hydrolase、Antithrombin-III、Procollagen C-endopeptidase enhancer、Serpin peptidase inhibitor,clade A,member 4、Carboxypeptidase B2、Afamin、Serpin peptidase inhibitor,clade A,member 5、Coagulation factor XII、N-acetylmuramoyl-L-alanine amidase)發(fā)生顯著變化,但未來仍需要進一步的研究來闡明它們在病理生理過程中的特定作用,并尋找更特異度的蛋白質。另外,隨著精準醫(yī)療概率的提出,未來可能還需要研究的是對特殊人群(例如:老年人、孕婦、惡性腫瘤患者、腎功能不全患者等)最有效、最安全和最適合的診斷管理算法。

表3 各算法在一般人群中的比較