焦慮障礙與軀體疾病共病的遺傳學機制研究進展

沈仲夏 牟少奇 趙徐東 裴雪丹 佘燕瑩 盧靜靜 沈鑫華

在臨床實踐中,焦慮障礙與軀體疾病的共病現象比較常見,我國綜合醫院就診病人中符合焦慮障礙診斷標準者達8.6%,終身患病率達9.3%[1],而焦慮障礙者中軀體癥狀的患病率高達83.0%,可涉及全身各個系統或器官。焦慮情緒越嚴重的病人,其軀體癥狀的發生率也越高[2]。Purves等[3]研究發現,焦慮癥的遺傳度約為26%,焦慮與失眠、心血管疾病等軀體疾病呈顯著的遺傳正相關。因此,對焦慮障礙與軀體疾病共病的遺傳學機制進行深入探究,有助于提高對此類疾病的認識,為臨床治療提供更有效的識別和診斷方法。

1 循環系統

焦慮障礙與循環系統的許多疾病都存在著明顯的共病現象,如肥厚型心肌病[4]、呼吸性竇性心律失常[5]、冠心病[6]、心絞痛[7]、高血壓[8]、先天性心臟病[9]等。

1.1 焦慮障礙共病心臟病 研究發現,血管加壓素(AVP)與焦慮障礙、軀體疾病的發生有關,AVP基因rs7799639、rs10877969多態性與高血壓和心臟病的發生有關[10]。血栓調節蛋白由肝臟合成,它對血液凝固和纖溶系統的平衡有著重要的調節作用。研究表明,血栓調節蛋白與焦慮障礙和血栓相關疾病的發生有關。血栓調節蛋白(SERPINE1)基因-675 4G/5G多態性與焦慮障礙的發生有關[11]。同時研究還發現,SERPINE1基因的多態性與心臟病等軀體疾病的發生有關[12]。5-甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)參與了人體的甲基代謝和DNA合成等過程。研究表明,MTHFR基因C677T多態性與焦慮障礙的發生有關[13];也與心臟病等軀體疾病的發生有關[14]。

1.2 焦慮障礙共病高血壓 一項分析了血管緊張素原(AGT)M235T不同基因型(TT/MM/MT)不同焦慮水平內表型的大樣本研究表明:TT基因型的高焦慮水平男性罹患高血壓的風險增加,而MM基因型則對其具有保護作用[8]。另一項針對腎上腺素能神經元單核苷酸多態性(SNPs)的研究表明:腎上腺素能受體1A(ADRA1A)rs17426222、rs573514和腎上腺素能受體β2(ADRB2)rs1042713等SNPs變異對廣泛性焦慮障礙的影響顯著[15]。同時,Apelin肽rs2235310和 Apelin受體的rs2282623多態性與冠心病病人的焦慮共病風險密切相關,在未來或許可以作為一個新的治療性生物標志物[16]。

2 呼吸系統

呼吸系統疾病由于病程長、經濟負擔重,極易出現焦慮、抑郁等心理疾病。遺傳因素在焦慮障礙、呼吸系統的發病機制中都扮演著重要的角色。流行病學研究顯示,焦慮障礙最常研究的候選基因是5-羥色胺轉運體(serotonin transporter,5-HTT)基因啟動子區多態性(serotonin transporter gene-linked polymorphic region,5-HTTLPR)、SLC6A4、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)基因(rs4680)多態性、單胺氧化酶A(MAO-A)基因的啟動子長度多態性和G蛋白信號轉導調節因子2 (rs4606)變體[17]。一項大規模全基因組交叉特性研究分析發現,哮喘和焦慮障礙共有一個基因座,即哨兵SNPs rs1709393[18]。但其共有的基因組如何作用于焦慮障礙及呼吸系統尚不了解。

3 神經系統

3.1 焦慮障礙共病腦血管病 據報道,卒中后焦慮(poststroke anxiety,PSA)的累積發生率在卒中后的前十年內達57%[19]。有研究探討了影響甲狀腺軸功能的1-3型脫碘酶(DIO1-3)和甲狀腺激素轉運蛋白(OATP1C1)基因多態性與PSA的關系,結果發現,多個DIO1的主要等位基因與PSA相關[20]。另外,越來越多的證據表明,腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)超甲基化與焦慮癥狀相關,BDNF的表達受遺傳和表觀遺傳機制的調節[21]。研究發現,BDNF甲基化結合Val 66 Met多態性與PSA相關;在具有Met BDNF多態性的卒中病人中,BDNF超甲基化更可能導致PSA[22]。

3.2 焦慮障礙共病癲癇 高達22%的癲癇病人會表現出某種形式的焦慮[23]。BDNF、載脂蛋白E(apolipoprotein,ApoE)基因和COMT基因多態性被認為是許多精神疾病的候選基因。有研究者測試了ApoEε4 (rs42938 和 rs7412)、BDNFMet (rs6265)和COMTVal (rs4680)3種等位基因的遺傳多態性,發現與沒有COMTVal等位基因的病人相比,該等位基因攜帶者的焦慮評分更高,焦慮相關臨床癥狀也更明顯[24]。

3.3 焦慮障礙共病AD 人類基因組學的進步使公眾對AD遺傳易感性測試的接受度越來越高。ApoE基因被越來越多的研究證實與AD發生風險有關,ApoEε4是公認的AD遺傳風險因子。一項關于痛苦披露的調查研究顯示,24%的AD參與者報告了中度焦慮及其他的痛苦體驗;通過進一步對ApoE等位基因的測試,發現ApoEε4攜帶者的個體顯示出較高水平的焦慮[25]。但近期一項包含了12 801例受試者的薈萃分析全面總結了認知受損受試者中ApoE基因與情感癥狀學之間的相關性,結果沒有發現APOEε4與焦慮之間的關聯[26]。

4 內分泌系統

4.1 焦慮障礙共病糖尿病 糖尿病病人當前的焦慮障礙患病率為14%,終生焦慮障礙患病率為21%[27]。研究發現,在下丘腦-垂體腎上腺軸上,GR基因由NR3C1蛋白編碼,糖皮質激素與其結合在葡萄糖穩態中發揮重要作用[28],而焦慮障礙可改變該基因的甲基化狀態及表達。此外,焦慮障礙與糖尿病之間存在多種和多層次的膽堿能聯系,miRNAs及其靶基因可作為調節分子編碼膽堿能的相關活動[29]。

5 泌尿生殖系統

焦慮障礙共病泌尿生殖系統疾病在臨床上十分常見。過去的研究已經發現兩者互為因果,并受到環境與心理因素的影響,但其共病的機制尚未完全明確,有關共病遺傳機制的研究也相對其他疾病較少。

5.1 焦慮障礙共病排尿相關障礙 劉亞凱等[30]在研究兒童遺尿(夜間尿失禁)與情緒相關問題時指出,遺尿兒童情緒癥狀發生率高,兒童遺尿具有遺傳效應。丹麥J?rgensen等[31]首次發現,有遺傳史的遺尿病人自尊程度降低、焦慮抑郁程度增加,且顯著高于家族史陰性的病人,6號和13號染色體上的2個位點與遺尿癥顯著相關。相關研究指出,驚恐障礙及社交焦慮障礙(均為焦慮障礙亞型)遺傳與13號染色體有關[32];6號染色體與精神疾病的分子遺傳學研究仍在進行。期待未來能在6號及13號染色體上找到決定焦慮障礙共病排尿障礙遺傳的基因位點,為這些病人的治療提供新參考。

5.2 焦慮障礙共病性功能障礙 性功能障礙病人往往存在焦慮等不良情緒,而焦慮、抑郁等又會加重性功能障礙。彭輝等[33]在磷酸二酯酶5(PDE5)基因多態性與勃起功能障礙(ED)的相關性研究中發現,PDE5 rs3806808基因多態性與ED的發病和進展存在密切聯系,其作用機制可能主要為影響環磷酸鳥苷(cGMP)表達,影響NO-cGMP通路。西班牙一項研究表明,PDE5 rs3806808基因多態性與ED病人常規治療反應較差有關[34]。Hafez等[35]進行的一項藥物研究提示,廣泛用于治療ED的PDE5抑制劑可顯著改善大鼠的焦慮行為,后續已有多項藥物研究表明,其抗焦慮、抗抑郁作用與調節NO-cGMP通路有關。因此,我們有理由推測PDE5基因多態性可能導致病人焦慮障礙共病ED,而PDE5 rs3806808是否為其關鍵基因位點則有待進一步研究。

5.3 焦慮障礙共病子宮內膜異位癥 Koller等[36]發現,子宮內膜異位癥與抑郁癥、焦慮癥存在基因多效性的影響,抑郁和焦慮的遺傳傾向與子宮內膜異位癥的患病概率增加相關。有研究對異位內膜染色體微衛星分析時發現,在子宮內膜異位癥的候選基因中,一個或多個位點存在高頻率的雜合性丟失,D22S274 與 D9S161 兩個基因座位上染色體雜合性丟失的頻率分別高達 25.0%、16.0%,這證明了9p與22q可能是子宮內膜異位癥的相關性基因。對22q11.2重復的先證者和非先證者評估表明,22q11.2重復個體的焦慮障礙及注意力缺陷多動障礙(僅為先證者)患病率均高于正常水平[37-38]。也有研究表明,患有 22q11.2缺失綜合征的個體在整個發育過程中患精神疾病的風險增加,特別是焦慮、孤獨癥譜系障礙、注意力缺陷多動障礙和情緒障礙以及精神分裂癥譜系障礙[39]。盡管以上研究結論不一致,但足以表明22q的異?？赡苁墙箲]障礙共病子宮內膜異位癥的關鍵。

6 結論

焦慮障礙和人體多個系統的軀體疾病存在嚴重的共病狀況,與單基因、多基因和基因多態性等遺傳模式有關,這些遺傳變異可能會影響人體的生理過程,從而增加焦慮障礙和軀體疾病的風險。本文從循環系統、呼吸系統、神經系統、內分泌系統和泌尿生殖系統軀體疾病與焦慮障礙共病的遺傳學進行了綜述,這些研究為焦慮障礙共病軀體疾病的遺傳機制作出了一些解釋,有助于更好地理解焦慮障礙與軀體疾病共病的機制,進而對此類病人進行有效的干預。另外,由于環境因素對焦慮障礙和軀體疾病的發生也有重要影響,僅僅探討一個基因對復雜的情感癥狀的影響就顯得過度簡單化。個體多態性、基因與環境相互作用可能涉及多個基因,基因組測序技術的進步可能會識別新的基因和調控元件,這將有利于進一步研究精神疾病與焦慮癥之間的遺傳關聯。未來,隨著遺傳學和生物技術的不斷發展,我們將能夠更加深入地了解焦慮障礙和軀體疾病的遺傳基礎,為個體化治療和預防提供更加精準的指導。