TACE治療肝細(xì)胞癌的現(xiàn)狀及在2022版BCLC策略中的更新

高忠嵩，賈科峰

天津市第三中心醫(yī)院/南開(kāi)大學(xué)附屬第三中心醫(yī)院 放射科，天津 300170

據(jù)全球最新數(shù)據(jù)顯示，2020年肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）已成為癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，占全球癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的8.3%[1]。腫瘤分期對(duì)于疾病的治療和預(yù)后至關(guān)重要，巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期[2]是全球范圍內(nèi)廣泛認(rèn)可的HCC分期系統(tǒng)，其根據(jù)疾病的自然病史對(duì)患者進(jìn)行分層，為不同分期的患者推薦最佳治療方案。治療的決策取決于多個(gè)參數(shù)，如腫瘤負(fù)荷、患者的肝功能和體力活動(dòng)狀態(tài)（performance status，PS）等。2018 版BCLC分期推薦TACE作為B期HCC患者的唯一治療方案[2]，B期患者肝儲(chǔ)備功能良好，具有多灶性HCC（定義為3個(gè)以上的腫瘤，無(wú)論大小；或最大徑＞3 cm的2～3 個(gè)腫瘤），但無(wú)大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移，并且沒(méi)有癌癥相關(guān)癥狀。然而，由于這部分患者具有高度異質(zhì)性，其預(yù)后存在較大差異。2022 年發(fā)布的更新版本對(duì)BCLC B期患者進(jìn)行了亞分類，且對(duì)TACE的候選人群重新做了新的推薦[3]。本文結(jié)合最新的臨床研究結(jié)果，對(duì)TACE治療HCC的現(xiàn)狀及其在新版BCLC分期中的更新內(nèi)容進(jìn)行概述。

1 TACE治療HCC的現(xiàn)狀

HCC的治療策略主要有手術(shù)切除、肝移植（liver transplantation，LT）、消融、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）和系統(tǒng)治療等。我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南》（2022版）[4]充分肯定TACE在中晚期HCC治療中的主流作用，并特別提出“精細(xì)TACE”的概念，即TACE技術(shù)需要規(guī)范化、精細(xì)化和標(biāo)準(zhǔn)化。TACE主要使用的兩種技術(shù)包括傳統(tǒng)TACE（conventional TACE，cTACE）和載藥微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEBTACE）[5]。cTACE在1990年之前的栓塞技術(shù)是通過(guò)導(dǎo)管注射由化療藥物和碘化油組成的乳劑，然后再注入明膠海綿等栓塞劑，而在2000年后進(jìn)一步發(fā)展為使用微導(dǎo)管進(jìn)行超選擇性栓塞的技術(shù)[6]。2006年，DEB-TACE被推出，以使用離子鍵來(lái)加載和釋放化療藥物的不可吸收微球?yàn)樗ㄈ牧希ㄟ^(guò)使用小粒徑的微球來(lái)確保更遠(yuǎn)端的微血管栓塞，從而永久性閉塞腫瘤供血血管[5，7-8]，輔以化療藥物的緩慢持續(xù)釋放來(lái)提高治療效果，同時(shí)減少副作用[9]。近年來(lái)，TACE的技術(shù)更新主要體現(xiàn)在材料學(xué)的進(jìn)展，新型栓塞材料能夠通過(guò)更徹底的栓塞腫瘤末梢血管達(dá)到更高腫瘤壞死率，例如均一粒徑栓塞微球和溫度敏感型栓塞劑等。此外，借助球囊微導(dǎo)管實(shí)施的球囊阻斷TACE（balloon-occluded TACE，B-TACE）也在HCC的治療中顯示出良好效果[10-12]。

2 2022版BCLC策略對(duì)B期HCC患者進(jìn)行亞分類的必要性

BCLC策略在預(yù)測(cè)患者預(yù)后和指導(dǎo)決策治療方案方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，因此歐洲肝病學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）[13]和美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）[14]均推薦采用該策略對(duì)HCC患者進(jìn)行分期和管理。舊版BCLC分期將患者分為極早期（0期）、早期（A期）、中期（B期）、晚期（C期）和終末期（D期），推薦的治療策略分別為消融/切除/肝移植（liver transplantation，LT）、消融/切除/LT、TACE、系統(tǒng)治療和最佳支持治療，并預(yù)測(cè)各分期患者的預(yù)后情況，其中BCLC B期患者接受TACE治療的總生存期（overall survival，OS）預(yù)計(jì)＞2.5年（見(jiàn)表1）。然而，BCLC B期患者基數(shù)龐大且具有高度異質(zhì)性，由于具有各不相同的臨床特征、肝功能、體力活動(dòng)狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷等[15]，患者的中位OS為14至45個(gè)月不等[16]。較大的生存差異表明TACE治療并不適合所有BCLC B期HCC患者[17]，而是適用于其中一些精心篩選的患者[18-19]。有隨機(jī)對(duì)照研究表明，在不適宜的B期患者隊(duì)列中，TACE組的3年生存率僅為30%[20]。許多患者因?yàn)闊o(wú)效栓塞而需要接受重復(fù)的TACE治療，這可能會(huì)導(dǎo)致肝功能惡化和不良預(yù)后[21-22]。因此，對(duì)BCLC B期患者進(jìn)行分層，從中篩選能獲益于TACE的候選人群是十分必要的。

表1 2018版及2022版BCLC分期的治療方式?jīng)Q策及生存預(yù)測(cè)情況[2-3]

已有一些研究對(duì)BCLC B期人群進(jìn)行亞分類，并推薦了相應(yīng)的治療策略。2012 年，以Bolondi為首的專家小組首次將B期HCC患者分為B1～B4 亞類，并提出了“超米蘭標(biāo)準(zhǔn)”和“up-to-7 標(biāo)準(zhǔn)”來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐[23]。Ha等[24]對(duì)該亞分類系統(tǒng)進(jìn)行了生存分析和改進(jìn)，并將B3和B4亞類合并為BⅢ，BⅠ（B1）、BⅡ（B2）、BⅢ（B3、B4）三個(gè)亞類的OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（41.0個(gè)月vs22.1個(gè)月vs16.6個(gè)月，P＜0.001）。2015 年，Kudo等[25]改良了Bolondi等對(duì)BCLC B期的亞分類并建立“Kinki標(biāo)準(zhǔn)”，該標(biāo)準(zhǔn)主要基于Child-Pugh評(píng)分、“超米蘭標(biāo)準(zhǔn)”和“up-to-7標(biāo)準(zhǔn)”，將B期HCC分為B1、B2 和B3 亞類。并對(duì)“Kinki標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行了驗(yàn)證，三個(gè)亞組的中位OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（40.5個(gè)月vs28.1個(gè)月vs13.0個(gè)月，P＜0.001）[26]。最近Hung等[27]提出“7-11標(biāo)準(zhǔn)”，將中期HCC分為低腫瘤負(fù)荷、中腫瘤負(fù)荷和高腫瘤負(fù)荷，結(jié)果表明，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)三個(gè)亞組中的中位OS具有顯著的鑒別能力（33.1個(gè)月vs22.3個(gè)月vs11.9個(gè)月，P＜0.001）。此外，有多項(xiàng)研究提出了B期HCC的亞分類并經(jīng)過(guò)了臨床驗(yàn)證[27-30]。由此可見(jiàn)，中期HCC的亞分類對(duì)于患者預(yù)后的評(píng)估以及治療方案的選擇具有重要價(jià)值，只有適合TACE治療的患者才能取得理想的生存獲益。

3 2022版BCLC策略中關(guān)于TACE候選者的更新

2022版BCLC策略根據(jù)腫瘤負(fù)荷和肝功能將B期患者分為三個(gè)亞組（見(jiàn)表1）。亞組1：包括腫瘤界限清楚的HCC患者，如果符合所在國(guó)家/機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的“擴(kuò)展肝移植標(biāo)準(zhǔn)”（通常基于腫瘤大小或AFP），則其可以接受LT治療。雖然亞組1的患者已超出主要用于篩選LT治療的“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”（單個(gè)HCC結(jié)節(jié)≤5 cm；或最多3個(gè)結(jié)節(jié)，每個(gè)≤3 cm），但更多的研究表明，對(duì)于輕度超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的BCLC B期患者進(jìn)行LT可獲得與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者相同的術(shù)后生存期[31-32]。因此，許多學(xué)者嘗試對(duì)米蘭標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂和擴(kuò)展[33]，但尚未就擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)。目前國(guó)際上普遍將AFP＞1 000 ng/mL作為L(zhǎng)T的禁忌證[34]。亞組2：指無(wú)法進(jìn)行LT的患者，但其門(mén)靜脈血流良好，腫瘤界限清晰，具有超選擇栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}的可行性，因此是TACE的良好候選者。在嚴(yán)格篩選的符合亞組2分期的患者隊(duì)列中，TACE治療后的預(yù)計(jì)OS可能長(zhǎng)達(dá)48個(gè)月[35]。亞組3：包括彌漫性、浸潤(rùn)性、廣泛雙葉肝臟受累的HCC患者，他們難以從非超選擇性的TACE中獲益，且會(huì)有肝衰竭和生存受損的風(fēng)險(xiǎn)[36]，此時(shí)推薦的治療方法是系統(tǒng)治療。值得注意的是，由于BCLC策略未提供腫瘤負(fù)荷的截?cái)嘀担虼藖喗M2和亞組3的患者分類仍是主觀的。

舊版BCLC分期中“單一臨床分期——單一治療推薦”的模式曾被認(rèn)為是脫離臨床實(shí)踐的，因此2022 版BCLC策略[3]提出了另外兩個(gè)重要的概念—“治療分期遷移（treatment stage migration，TSM）”和“無(wú)法治療進(jìn)展（untreatable progression，UTP）”。TSM指非肝臟原因（如年齡、伴發(fā)疾病、患者意愿）導(dǎo)致的治療策略改變。例如，對(duì)于BCLC 0期和A期HCC患者，當(dāng)由于任何原因?qū)е赂涡灾委煟ㄇ谐⑾诤蚅T）不可行時(shí)，應(yīng)進(jìn)行符合TSM概念的TACE治療。如果TACE治療同樣失敗/不可行，則應(yīng)遷移為系統(tǒng)治療；而當(dāng)TACE治療后降期成功，則應(yīng)轉(zhuǎn)為L(zhǎng)T治療。降期治療現(xiàn)已成為篩選LT患者的可靠方式。降期的目標(biāo)是減少腫瘤負(fù)荷，以使殘余腫瘤負(fù)荷符合LT標(biāo)準(zhǔn)[37-38]。目前報(bào)道最多的降期方式是TACE。此外，如果LT的候選者預(yù)期等待時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，建議考慮接受消融、TACE和經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（transarterial radioembolisation，TARE）作為橋接治療[3]，以防止因?yàn)槟[瘤進(jìn)展而喪失LT的機(jī)會(huì)。UTP是專為接受TACE治療患者制定的，指當(dāng)患者出現(xiàn)TACE失敗或疾病進(jìn)展時(shí)，雖然BCLC分期可能并未改變，但此時(shí)應(yīng)考慮更晚分期相對(duì)應(yīng)的治療策略（系統(tǒng)治療）。

4 TACE在HCC聯(lián)合治療中的應(yīng)用前景

TACE在HCC治療策略中并非是孤立的、相斥的、排他的，近年來(lái)越來(lái)越多的研究嘗試從以系統(tǒng)治療為主的聯(lián)合治療中尋找中晚期HCC的最佳治療方案。最近，一項(xiàng)全球多中心、開(kāi)放標(biāo)記的Ⅲ期試驗(yàn)（IMBRAVE 150）取得了重大進(jìn)展。該研究結(jié)果表明，對(duì)于不可切除的HCC患者，阿替利珠單抗+貝伐單抗組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival time，PFS）顯著長(zhǎng)于索拉非尼組（6.8個(gè)月vs4.3個(gè)月，P＜0.001）[39]。而2021年IMbrave150試驗(yàn)最新的療效和安全性數(shù)據(jù)顯示，阿替利珠單抗+貝伐單抗組的中位OS顯著長(zhǎng)于索拉非尼組（19.2個(gè)月vs13.4個(gè)月，P＜0.001）[40]。因此，在2018版BCLC分期 中，系統(tǒng)治療的一線推薦是索拉非尼和侖伐替尼；而在2022年更新的BCLC策略中，阿替利珠單抗+貝伐單抗療法成為晚期HCC的首選的一線治療[3]，當(dāng)該療法不適用時(shí)，推薦索拉非尼、侖伐替尼或德瓦魯單抗治療。晚期HCC治療策略的更新將為患者帶來(lái)更多的生存益處，而由于2022 版BCLC策略中TSM以及UTP概念的提出，BCLC B期患者同樣可能被推薦接受系統(tǒng)治療并從中獲益。在中期HCC患者中早期應(yīng)用靶向和/或免疫藥物及其與TACE的聯(lián)合可以減少TACE治療的次數(shù)，最大限度地保護(hù)肝功能，并最終延長(zhǎng)HCC患者的OS[41]。一項(xiàng)評(píng)估阿替利珠單抗+貝伐單抗治療BCLC B期患者的研究顯示出良好的腫瘤反應(yīng)，治療后6周的客觀有效率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為42.5%和86.2%（基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)）[42]。

目前，一些TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療的研究正在進(jìn)行中，多中心隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)（DEMAND）[43]是第一項(xiàng)評(píng)估阿替利珠單抗+貝伐單抗聯(lián)合TACE治療中期HCC患者的安全性和有效性的試驗(yàn)，尚不清楚這種聯(lián)合是否有益于中期HCC。然而，Zheng等[44]的回顧性研究表明TACE+索拉非尼+免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）組的DCR（81.82%vs55.17%，P=0.046）、PFS（16.26個(gè)月vs7.30個(gè)月，P＜0.001）、中位OS（23.3個(gè)月vs13.8個(gè)月，P=0.012）均明顯優(yōu)于TACE+索拉非尼組。另一項(xiàng)研究也證實(shí)，對(duì)于中晚期HCC，靶向藥物+ICIs 聯(lián)合TACE組比單純靶向藥物聯(lián)合TACE組具有更高的腫瘤壞死率（30%vs4.8%，P=0.006）[45]。TACE聯(lián)合靶向藥物+ICIs治療中晚期HCC患者能否獲得更好的臨床療效，還需要后續(xù)的大型臨床研究來(lái)證實(shí)。

5 小結(jié)和展望

新版BCLC策略對(duì)B期患者進(jìn)行亞分組并推薦相應(yīng)的治療方案，TACE的最佳候選者從而得到優(yōu)化。TSM概念的提出為T(mén)ACE提供了更多的治療分配，當(dāng)早期患者不適用于分期推薦的治療策略時(shí)，TACE可作為理想的替代治療方案，也可作為肝切除術(shù)或LT術(shù)前的降期或橋接治療策略。TACE與靶向和免疫藥物的聯(lián)合治療可能為特定亞組帶來(lái)生存獲益，但目前臨床證據(jù)尚不充分，BCLC策略中的亞分類標(biāo)準(zhǔn)需要更精確的定義。聯(lián)合治療將是HCC未來(lái)發(fā)展的必然趨勢(shì)，期望TACE以更優(yōu)化的組合方式帶來(lái)更優(yōu)異的臨床效果。