臨床藥師對5例腫瘤患者使用PD-1抑制劑導致心臟毒性案例的分析和思考

王陽洋,李美云,黃重慶,盛贈美,劉麗華*

0 引言

作用于靶向抑制性受體細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、程序性死亡蛋白(Programmed death-1,PD-1)及程序性死亡蛋白配體-1(Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的這一類藥物對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌等腫瘤患者有益。其中PD-1表達于T細胞表面,其功能是調節過度的自身免疫反應[1]。PD-1抑制劑的作用機制是中斷PD-1與其配體PD-L1之間的相互作用,從而阻斷來自配體的抑制信號,延長T細胞的活化,進而誘導T細胞攻擊癌細胞。目前,PD-1抑制劑導致的不良反應也逐年增多,包括內分泌疾病、肝炎、肺炎、皮疹和結腸炎[2]。其中,PD-1抑制劑誘發的心臟毒性尤其值得關注。

本文通過分析5例使用PD-1抑制劑后出現相關心臟毒性的病例,探討PD-1抑制劑致心臟相關不良反應的特點以及臨床藥師參與新型抗腫瘤藥物治療實踐的模式,以期為免疫相關不良反應的防治提供參考。

1 病史摘要

患者1：男,73歲,2021年10月發現前胸壁腫塊,于某院就診,CT檢查發現胸骨體骨質破壞伴軟組織腫塊形成,考慮腫瘤性病變可能。11月23日,病理顯示為轉移性分化較差的癌,PD-L1表達100%。完善相關檢查,考慮“前胸壁腫塊查因,原發灶不明轉移性惡性腫瘤”。12月8日予以信迪利單抗200 mg d1,每3周1次免疫治療。12月11日患者精神、食欲、睡眠欠佳。12月27日患者再次入院,實驗室檢查示心臟標志物升高(見表1)。心電圖示竇性心動過速。經臨床醫生與藥師共同討論后,考慮患者心肌損傷可能由免疫心肌炎引起,臨床予以激素治療(甲潑尼龍80 mg,qd),同時予以曲美他嗪、尼可地爾護心治療。2022年1月9日,患者最終因腫瘤進展并發多器官功能衰竭死亡。

患者2：男,59歲,2021年10月因腰背部疼痛就診于某院,入院后完善胸腹部CT、支氣管鏡等檢查,診斷為小細胞肺癌。11月5日予以信迪利單抗200 mg+依托泊苷0.1 g d1-d3+順鉑30 mg d1-d3方案,每3周1次化療聯合免疫治療。患者既往有“高血壓3級 很高?！薄?1月26日查心肌酶及肌鈣蛋白較前升高(見表1)?；颊邿o明顯胸悶、氣促,心電圖示竇性心律,未見明顯ST抬高及壓低,暫停免疫治療,予以甲潑尼龍40 mg bid沖擊治療,曲美他嗪調節心肌代謝。12月8日甲潑尼龍減量至40 mg qd治療,患者好轉出院,出院后患者繼續口服激素治療。2個月后患者因腫瘤快速進展死亡。

患者3：男,75歲,2021年5月14日就診于某院,病理檢查示中分化鱗狀細胞癌。9月15日起以替雷利珠單抗+多西他賽d1+卡鉑d1,每3周1次化療聯合免疫治療?；颊呒韧小案哐獕?級 很高危”。10月12日患者入院擬行第2次化療?；颊咴V近1周來快速行走時出現胸悶、氣促、乏力,休息后可緩解,無胸痛。入院完善相關檢查,心肌酶、肌鈣蛋白明顯升高(見表1)。心電圖示竇性心動過速,中度左偏電軸。治療上予以比索洛爾抗心室重構,阿司匹林抗血小板聚集等。10月14日肌鈣蛋白-I持續升高,復查心電圖示竇性心律,非特異性ST抬高。查體：心臟各瓣膜區未捫及震顫,叩診心界大小正常。心臟彩超示：左房增大、室間隔增厚,三尖瓣及主動脈瓣輕度反流。左室舒張功能減退,收縮功能在正常范圍,左室射血分數(Left ventricular ejection fraction,LVEF)：60%。10月15日肌鈣蛋白-I繼續升高,請臨床藥學會診后,高度懷疑患者為替雷利珠單抗所致的免疫性心肌炎,建議啟用激素沖擊治療,加用甲潑尼龍120 mg,qd。3 d后患者心肌酶指標較前好轉,轉當地醫院繼續治療。

患者4：男,63歲,確診肺惡性腫瘤1年余,先后規律予以“培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗”抗腫瘤治療后進展,予以帕博利珠單抗治療3次?；颊咴V6 d前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰,呈陣發性,有明顯氣促,以活動后為主。2021年11月9日入住心內科,入院查心肌酶、肌鈣蛋白明顯升高(見表1)。心電圖：竇性心動過速,部分導聯ST-T改變,肢導聯低電壓。心臟彩超示：三尖瓣輕度反流,主動脈彈性下降,左室舒張功能減退,收縮功能在正常范圍,LVEF：58%。予以阿司匹林抗血小板治療,美托洛爾抗交感興奮等。11月12日心內科請臨床藥學及腫瘤科會診后,考慮患者為免疫相關心臟毒性,建議予以激素治療。當天患者突發意識喪失,心電監護考慮快速型室速,予以胺碘酮抗心律失常,患者最終死亡。

患者5：男,48歲,確診肺惡性腫瘤7月余,5月前予以“信迪利單抗200 mg+紫杉醇脂質體240 mg d1+順鉑40 mg d1-d3”行抗腫瘤治療5周期。2021年12月17日入院,入院查心肌酶、肌鈣蛋白明顯升高(見表1)?；颊邿o明顯胸悶、氣促、不適。心電圖未見明顯異常。心臟彩超示：左心增大,左室壁增厚;主動脈彈性下降,左室舒張功能減退,收縮功能在正常范圍,LVEF：58%?；颊咄瑫r合并藥物性肝損傷。經藥師和醫生共同討論后,考慮信迪利單抗所致心臟毒性,予以甲潑尼龍琥珀酸鈉100 mg,每天1次對癥支持治療。隨著患者一般情況及監測指標的好轉,甲潑尼龍琥珀酸鈉隨之減量使用。

以上5例患者既往均無心臟基礎疾病,且沒有使用其他心臟毒性藥物。5例患者均未進行心肌活檢。5例患者住院期間心肌酶指標及腦鈉肽(Brain natriuretic peptide,BNP)指標的變化見圖1。

表1 入院時5位患者心肌酶及BNP指標

圖1 5例患者心肌酶指標及BNP指標變化

2 討論

2.1 PD-1抑制劑致心臟毒性的關聯性評價 根據《藥品不良反應術語使用指南》[3]中關聯性評價標準：①用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系。在本文中,5例患者既往無心血管系統疾病病史,且用藥前心肌酶指標均正常,在輸注PD-1抑制劑一段時間后,均出現了心肌酶指標的異常,因此考慮PD-1抑制劑導致心臟毒性的可能性大。②反應是否符合該藥已知的不良反應類型：PD-1抑制劑導致心血管系統的不良反應,其說明書、指南及相關文獻中均有描述,屬于已知的不良反應類型。③停藥或減量后,反應是否消失或減輕：患者出現心臟毒性后,均未再使用PD-1抑制劑繼續行抗腫瘤治療,5例患者采用常規護心治療后效果不佳,除患者4外,其他4例患者在糖皮質激素治療后明顯緩解,但最終患者1、2、4因腫瘤進展而死亡。④再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應：5例患者均未再次使用。⑤反應是否可用合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋：患者1未聯合其他抗腫瘤藥物,患者2、3、4、5聯合其他化療方案。聯合方案中鉑類藥物的心臟毒性較少見,僅有多西他賽和貝伐珠單抗有心血管毒性報道,但僅限于聯合蒽環類藥物的乳腺癌患者中。尚未在接受多西他賽、貝伐珠單抗治療其他晚期癌癥的患者中有報道。此外,5例患者均未聯合可能導致心臟毒性的其他藥物,因此可判斷本文患者1、2、3、5不良反應的關聯性評價為“很可能”,患者4不良反應的關聯性評價為“可能”。

2.2 PD-1抑制劑致免疫性心臟毒性的機制 PD-1抑制劑誘導心臟毒性的病理生理學機制尚不明確。對出現免疫相關心臟毒性的患者的組織學分析顯示,主要原因可能是CD4+/CD8+T淋巴細胞和少數巨噬細胞的浸潤[4]。

還有研究證實,心臟毒性的發生可能與T細胞激活、IL-17等細胞因子的產生和升高等相關[5]。Heinzerling等[6]對患者行心臟活檢或尸檢后,發現患者存在心肌細胞肥大、間質和血管周圍纖維化、局灶性心內膜纖維增厚等,還可出現間質炎癥,主要伴有淋巴細胞和間質纖維化或T細胞浸潤,且無嗜酸性粒細胞增多的情況。

2.3 PD-1抑制劑致免疫性心臟毒性的流行病學及特點 免疫治療相關的心臟毒性在近兩年顯著增長,相關心臟毒性的報道也逐漸增多,同時臨床對這一毒性類別的認識也在逐漸加深。PD-1抑制劑可導致心臟毒性不良反應,如心肌炎、心包炎、傳導異常、心肌病、急性冠狀動脈綜合征等。在所有心臟毒性事件中,心肌炎是最常見的心臟毒性反應。根據美國臨床腫瘤學會(ASCO)的免疫檢查點抑制劑治療相關不良事件的管理指南,PD-1抑制劑相關心臟不良反應的表現范圍從輕到重,且癥狀通常是非特異性的,一般可表現為胸痛、呼吸困難和乏力等,從無癥狀的心臟生物標志物升高,到提示急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭加重或嚴重的多系統損傷導致心源性休克和死亡的癥狀[7]。

然而,有研究顯示,雖然PD-1抑制劑相關心肌炎的發生率較低,約1%[8],但后果嚴重,PD-1抑制劑相關心肌炎患者的死亡率為25%～50%[9]。

在所有報道的PD-1抑制劑相關心臟毒性病例中,超過一半發生在治療早期,聯合治療更加常見。本文中的5例病例,PD-1抑制劑誘發的心臟毒性最早發生在治療后的第19天,最晚發生在治療后的第5個月。這與大多數病例報道的心肌炎時間范圍一致[10]。在使用PD-1抑制劑1～3個周期后,有可能發生心臟毒性,長期應用沒有停止或降低心臟毒性的發病率。因此,臨床醫生及藥師應警惕短期和長期使用PD-1抑制劑的潛在副作用。

目前,肌鈣蛋白被認為是心肌炎的標志物,也是確認或排除心肌炎診斷的最敏感的標志物。幾乎所有心肌炎病例均表現為肌鈣蛋白升高。有研究認為,肌鈣蛋白升高的程度同樣是心臟毒性的合理預測指標[11]。而本文的5例患者均出現不同程度的肌鈣蛋白升高,患者4的肌鈣蛋白升高到7.263 ng/ml,而最終此患者預后不佳。BNP是左心室功能障礙和急性心臟應激的標志物[12],但BNP的特異性較差,在癌癥相關炎癥中,患者可能在基線時就升高,本文的5例患者均存在BNP升高。

心臟毒性也可能引起心臟電生理的紊亂,但多為非特異性。文獻報道的心臟毒性多可表現為ST段抬高[13],除此之外還可表現為完全性房室傳導阻滯[14]、竇性心動過速[15]、心律失常[16]等。本文的5例患者僅有患者3、患者4出現心電圖的改變,但均無特異性。

心臟超聲被認為是評估免疫相關心臟毒性的一線無創影像學檢查。有研究顯示,射血分數正常并不排除免疫相關心肌炎,超過一半的免疫相關心肌炎患者(51%)LVEF無明顯下降[9]。本文中3例患者行心臟彩超檢查,LVEF在正常范圍內,均未見明顯下降。

2.4 PD-1抑制劑致免疫性心臟毒性的高危因素和早期識別 傳統意義上的心血管疾病危險因素(吸煙、高脂血癥等)和既往心血管相關疾病病史是否是PD-1抑制劑相關心臟毒性的危險因素,目前仍沒有確切的定論。本文5例患者在接受PD-1抑制劑治療前均無心血管疾病。但目前有研究表明,糖尿病病史、阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖可能導致患者產生更危重的結局,特別是PD-1抑制劑聯合CTLA-4治療的患者[17]。

心臟毒性常與其他免疫相關不良反應共同出現,如重癥肌無力。Maki 等[18]等報道了1例伴有糖尿病的63歲男性膀胱癌患者,使用帕博利珠單抗治療30 d內出現了重癥肌無力的癥狀,同時伴有心肌酶指標升高和心電圖異常等,提示患者存在重癥肌無力伴心肌炎,經治療患者好轉出院。Takai等[19]等報道1例77歲男性在首次輸注帕博利珠單抗3周后,出現上瞼下垂和復視,超聲心動圖顯示室壁運動彌漫性減弱,射血分數降低至29%,最終因心臟驟停死亡。對于此類同時出現其他免疫相關不良反應的患者,尤其是最先表現為心肌炎或重癥肌無力的患者,在臨床治療中更需嚴密監控,警惕同時發生的心臟毒性。

2.5 PD-1抑制劑致免疫性心臟毒性的管理 本文的5例患者在應用PD-1抑制劑過程中引發了一系列的毒性反應,導致腫瘤治療中斷,其中3例患者因相關癥狀或腫瘤進展而死亡。

在使用PD-1抑制劑期間,密切監測心臟毒性非常重要,主要的心臟毒性監測方法包括心電圖、心臟生物標志物、超聲心動圖、放射性核素心肌顯像、血管造影、心臟磁共振和心內膜心肌活檢等。如果懷疑為PD-1抑制劑治療引起的嚴重心臟毒性,應立即采取多學科診斷方法,同時需暫停PD-1抑制劑治療,直至確定患者肌鈣蛋白及其他心肌酶指標升高或心臟監測指標異常的原因。本文中5例患者在考慮為PD-1抑制劑所致的心臟毒性后均停藥。

心臟毒性的最佳管理除多學科診治且停止PD-1抑制劑治療外,還需早期使用皮質類固醇以及難治性病例的二次免疫調節的治療。與其他免疫相關的不良反應類似,一般情況下給予大劑量皮質類固醇(1～2 mg/kg強的松或者甲潑尼龍1 g/d)。一項病例對照研究顯示,較低的類固醇劑量與較高的肌鈣蛋白和心臟毒性發生率有一定的關系,在研究中同樣將甲潑尼松1g/d作為治療免疫相關心肌炎的標準起始劑量,提示在所有免疫相關心肌炎病例中,早期使用大劑量糖皮質激素治療至關重要,糖皮質激素應使用至肌鈣蛋白恢復正常、心電圖異常消退和左室收縮功能改善,至少應持續4周左右[17]。而本文的5例患者均采用激素治療,但其中3例患者并未得到明顯的改善,考慮可能與激素未能足量足療程使用相關。除了激素的使用外,心電圖出現ST段抬高的患者,建議行緊急冠狀動脈造影,以排除急性冠狀動脈綜合征。必要時,β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和大劑量阿司匹林也可作為心力衰竭患者的輔助治療[20]。如果癥狀持續存在而實驗室結果沒有相應改善,還可考慮使用大劑量靜脈注射免疫球蛋白,或者使用其他免疫抑制藥物,如英夫利昔單抗等[21]。必要時還可考慮置入臨時起搏器以替代心臟工作,促使心臟穩定跳動,以維持機體的正常運行[22-23]。有文獻報道,使用血漿置換后,可將藥物加速從機體代謝,使心臟不良反應情況好轉[24]。此外,還有部分個案報道了使用特定藥物治療心臟毒性的方法,如阿倫單抗成功治療1例PD-1抑制劑致免疫相關心肌炎患者[25]、使用阿巴西普治療1例重癥肌無力合并心肌炎的患者[26]。這些研究均為免疫相關心臟毒性的治療提供思考及依據。

2.6 PD-1抑制劑的藥學監護 在PD-1抑制劑使用過程中,臨床藥師應進行用藥監護及宣教。首先需充分了解患者所用藥物的相關毒性。用藥前應確?；颊邔D-1抑制劑有良好的認知且已充分了解PD-1抑制劑的相關不良反應。臨床藥師需對患者用藥過程中的相關癥狀體征進行嚴密觀察,以保證不良反應的早期發現和鑒別。出院后繼續對患者進行隨訪,出現相關癥狀后囑其立即就醫。一旦發生相關不良反應需積極處理,臨床藥師對不良反應的癥狀及主要信息進行記錄并積極上報。此外,臨床藥師需了解PD-1抑制劑藥物不良反應的處理措施,除了PD-1抑制劑相關的甲狀腺功能減退、糖尿病,其他系統不良反應一般應選用糖皮質激素足量足療程治療?；颊叱霈FPD-1抑制劑相關毒性后是否能再次使用同類藥物一直是臨床討論的重點,因此,需對患者發生此不良反應的情況進行分級和全面評估,經醫師、藥師綜合討論后方可決定。最后,臨床藥師可對此類不良反應案例進行歸納整理、分析和評價,總結經驗與教訓,以此降低藥物不良反應發生幾率,保障臨床用藥安全合理。

3 結論

本文通過對5個PD-1抑制劑導致心臟毒性病例進行分析,提醒臨床及時發現PD-1抑制劑不良反應。PD-1抑制劑導致的心臟毒性可能早發,并可能以非特異性癥狀開始,如疲勞、虛弱,然后出現急性心力衰竭的明顯特征。臨床特征評估與實驗室檢查等相結合;有助于診斷PD-1抑制劑相關的心臟毒性。PD-1抑制劑相關心臟毒性的發生率低,且癥狀非特異性,需要引起臨床醫生及藥師的密切關注。