分子間環合構建苯并氧化膦哚類骨架合成方法研究進展

程澤民

（成都大學 機械工程學院，四川成都 610106）

1 芳基氧化膦與炔通過C-H/P-H鍵官能團化構建膦哚類骨架

2013年Duan 課題組[1]首次實現了銀介導的芳基膦氧化物與炔烴的C-H/P-H 官能化反應，以高收率直接制備苯并磷哚氧化物。此合成方法操作簡單，反應條件緩和，官能團耐受性較好，極大豐富了膦哚骨架的多樣性。值得注意的是，在本反應中使用苯環上帶有取代基的芳基氧化膦底物時，觀察到C-P 鍵斷裂遷移和新的C-P 形成，得到2個產率幾乎相等的異構體。研究機理表明：首先芳基氧化膦在銀作用下生成膦自由基，然后自由基與炔發生反應中產生烯基自由基。接下來，烯基自由基與芳基環的鄰位通過分子內加成反應生成5元環膦中間體，然后在Ag2O 氧化作用下除去質子得到氧化膦哚骨架。對于芳基遷移產物，烯基自由基進攻與磷原子直接相連的碳生成4元環膦中間體，然后經歷C-P 鍵斷裂和分子內環化反應，隨后在Ag2O 作為氧化劑的存在下，得到芳基遷移的氧化膦哚骨架。同年，Miura 和Ma 課題組也實現了銀介導下的C-H/P-H 環化反應構建苯并氧化膦哚類骨架。

圖1 銀介導的C-H/P-H環化反應構建苯并膦哚氧化物骨架

在此基礎上，2016年Zhao 課題組[2]成功地開發了一種銅/叔丁基過氧化氫催化劑體系，利用芳基膦氧化物和炔烴為底物，在空氣條件下30 min 內快速獲得結構多樣化的苯并氧化膦哚氧化物。該方法易于大規模制備。初步的機理研究表明，在二氧化膦的苯基部分環化后，在三鍵上添加一個磷自由基，可以形成二苯膦酰氧化物（圖2a）。同年，此課題組[3]又成功實現了高效的K2S2O8介導的未活化炔與二芳基膦氧化物的氧化自由基加成/環化反應。此反應通過連續的P-H/C-H 功能化，為結構多樣化的苯并氧化膦哚類化合物提供了一種快速和環境友好的合成新策略。值得一提的是，該方法避免使用金屬和其他添加劑，消除了產品中殘留的重金屬在應用于有機電子設備時影響其性能的不利因素（圖2b）。

圖2 芳基氧化膦與炔環合構建苯并膦哚氧化物骨架

2016年Lakhdar 課題組報道了首例通過光催化二次膦氧化物與炔烴氧化C-H/P-H 功能化反應合成苯并膦哚氧化物。該反應以伊紅Y 為催化劑，N-乙氧基-2-甲基四氟硼酸吡啶為氧化劑，在較低的溫度下進行順利，底物范圍廣。[4]該過程的效率依賴于光催化劑和氧化劑之間的高度活性供體-受體基態絡合物的形成。EPR 光譜明確證實了磷酰自由基的持續生成，為在常溫和的條件下合成膦雜環開辟了新的途徑（圖2c）。

2018 年Miura 課題報道了膦陽離子介導的內炔[3+2]環加成反應構建苯并氧化膦哚骨架。值得注意的是，利用對位取代或鄰位取代的芳基膦氧化物為起始底物時，可以獲得單一區域異構體，利用間位取代底物時可得到異構體混合物。研究機理表明，芳基膦氧類化合物在Tf2O 作用下生成親電的磷離子等效物，然后與炔進行反應得到三元環膦正離子中間體，隨后芳基從磷原子上轉移到烯烴生成烯磷正離子，最后通過分子內的膦Friedel–Crafts 反應得到苯并氧化膦哚結構骨架（圖2d）。

2015年Zhao 課題組實現了簡單高效的銀介導的芳基丙酸與二芳基膦氧化物的級聯脫羧偶聯和環化反應，通過有序的脫羧C-P 交叉偶聯和C-H/P-H 功能化，快速獲得結構多樣的2-磷基芳基氧化膦哚化合物（圖3）。

圖3 二苯氧磷與芳基炔丙酸、鄰氨基芳基炔環合構建膦哚氧化物骨架

2017 年Jiang 課題組實現了DTBP/Mg（NO3）2介導的鄰芳基炔基苯胺與二級芳基膦氧化物通過雙C（sp2）-H 功能化以及C-N 鍵斷裂的串聯雙環化反應合成苯并氧化膦哚化合物，該反應將P-中心自由基觸發的[3+2]環化與C-中心自由基誘導的交叉偶聯以一鍋的方式融合，導致苯胺底物C-N 裂解的同時發生多個C-P 和C-C 鍵形成（圖3）。

Miura 課題組以芳基硫代膦酰胺起始底物，通過銠（Ⅲ）催化的C-H 烯基化和分子內磷-Friedel-Crafts環化反應，利用“半一鍋”的方式構建苯并膦哚氧化物骨架（圖4）。

圖4 銠催化碳氫烯基化/分子內環化反應合成苯并膦哚氧化物

2 過渡金屬催化有機金屬試劑與炔環化構建芳基膦哚氧化物骨架

2014 年Yoshikai 課題組報道了一種基于芳基鋅試劑、炔、二氯苯膦（或三氯化磷和格氏試劑）和氧化劑（H2O2）的“一鍋法”有序偶聯構建苯并氧化膦哚骨架的合成方法。由于反應組分都簡單易得，因此本方法適用于苯并氧化膦哚類衍生物的快速和多樣化的合成，為具有獨特光學π 體系的電子性質的膦哚氧化物骨架的構建和結構修飾提供了一條簡單快速的新合成途徑（圖5）。在此基礎上Wu 課題組利用芳基溴代物為起始原料，合成了一系列供體-受體型芳并膦哚氧化物熒光團。值得注意的是此方法不僅可以在苯環和萘環上含有不同的取代基，還可作為進一步設計和開發基于苯（萘）并膦哚氧化物熒光團并應用于成像和傳感應用（圖5）。

圖5 鈷催化芳基鋅試劑與炔環化反應構建苯并膦哚氧化物

2015 年Yoshikai 課題組通過過渡金屬催化格式試劑與炔的芳基鎂化反應、二氯有機膦對所得烯基鎂親電捕獲以及分子內膦-Friedel-Crafts 反應，實現了苯并氧化膦哚衍生物的一鍋多組分合成。該方法可以在P 原子、C2和C3原子以及苯并部分上進行取代基多樣性的選擇，因此適合具有不同取代基的苯并氧化膦哚骨架的快速制備，補充了此課題組之前基于鈷催化的遷移反應合成氧化膦哚骨架方法的范圍（圖6）。

圖6 鎳催化格式試劑與炔串聯反應合成苯并膦哚氧化物

3 芳基鹵代物與二氯膦環合構建膦哚氧化物骨架

早在1964年Wittig 課題組利用2, 2’-二聯苯鋰化合物與芳基二氯化膦反應得到膦哚骨架。在此基礎上，1996年Bickelhaupt 課題組利用2, 2′-二溴聯苯為原料與兩當量正丁基鋰反應生成2, 2’-二聯苯鋰化合物，然后該有機鋰試劑與三氯化磷反應，以高收率生成5-氯-5H-二苯并膦哚結構骨架。近年來，Tang 等課題組利用此方法分別合成了一些具有優異光學性質熒光分子（圖7）。

圖7 芳基鹵代物與二氯膦環合構建膦哚氧化物骨架

4 總結與展望

討論了3種苯并氧化膦哚骨架的構建方法，并闡述了代表性的反應機理。由于含苯并氧化膦哚結構骨架具有優異的光物理性質的特性，探索更為高效、經濟、綠色的合成路線至關重要，且具有廣闊的應用前景。因此如何將反應適用性進一步拓寬、反應條件進一步溫和化與簡單化，如何將反應更加綠色化、經濟化，將是未來苯并氧化膦哚結構合成方法學的研究方向。