垂體促甲狀腺激素腺瘤治療的最新研究進(jìn)展

王思璐 張潔

[摘要]?垂體促甲狀腺激素腺瘤（thyrotropin-secreting?pituitary?adenoma，TSH瘤）是一種罕見的垂體性疾病，可產(chǎn)生過多的促甲狀腺激素（thyroid-stimulating?hormone，TSH），導(dǎo)致甲狀腺被過度刺激，臨床表現(xiàn)為中樞性甲狀腺功能亢進(jìn)，常被誤診為格雷夫斯病。目前TSH瘤的一線治療方法為經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)，手術(shù)治療雖可快速有效地緩解癥狀，但卻不可避免地會引發(fā)一系列術(shù)后并發(fā)癥。對TSH瘤進(jìn)行早期識別并盡早給予藥物治療，可有效控制激素分泌，緩解臨床癥狀，改善患者預(yù)后，甚至達(dá)到臨床治愈的效果。本文就TSH瘤治療的最新研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]?垂體促甲狀腺激素腺瘤；甲狀腺激素；促甲狀腺激素；生長抑素類似物

[中圖分類號]?R584.3??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.027

垂體促甲狀腺激素腺瘤（thyrotropin-secreting?pituitary?adenoma，TSH瘤）是一種較為罕見的可導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)的垂體糖蛋白分泌瘤，發(fā)病率極低約1/107，占垂體腺瘤的0.5%～2.0%。TSH瘤最常見的臨床表現(xiàn)為甲狀腺毒癥，易誤診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)，從生化指標(biāo)來看，與甲狀腺激素抵抗綜合征難以區(qū)分，因此很難鑒別，導(dǎo)致臨床醫(yī)生對疾病的過度診斷，進(jìn)行不合理的甲狀腺手術(shù)和（或）放射性碘治療，但因其發(fā)病機(jī)制不同，所選擇的治療方式不同，盡早明確診斷并給予有效的干預(yù)措施，可改善患者的預(yù)后和臨床癥狀、控制激素過度分泌。本文就TSH瘤治療的最新研究進(jìn)展做一綜述，以期提高廣大醫(yī)務(wù)工作者對該疾病的認(rèn)識，同時對患者進(jìn)行更好的管理并給予治療上的指導(dǎo)。

1??手術(shù)治療

研究顯示，外科手術(shù)可使80%的TSH瘤患者實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌緩解，49%的大腺瘤和87%的微腺瘤完全切除，單次手術(shù)治愈率達(dá)25%～58%，平均手術(shù)成功率約40%[1-3]。TSH瘤雖為良性腺瘤，但與其他垂體腺瘤比較具有更高程度的內(nèi)鏡下侵襲及瘤內(nèi)、瘤周纖維化，超過60%的TSH瘤表現(xiàn)為周圍組織浸潤，手術(shù)難度增加，手術(shù)成功率降低[4]。一項(xiàng)結(jié)構(gòu)化回顧研究證實(shí)，TSH瘤患者較差的手術(shù)結(jié)果與腺瘤的直徑相關(guān)，而與TSH水平、游離甲狀腺素水平、年齡和性別無關(guān)[4-6]。手術(shù)治療雖可快速有效達(dá)到生化緩解、解除壓迫癥狀的目的，但卻不可避免地引發(fā)一系列術(shù)后并發(fā)癥，如出血、腦脊液鼻漏、尿崩癥及垂體功能減退等[6]。對術(shù)前需恢復(fù)甲狀腺功能、無法行外科手術(shù)治療、存在術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，可予藥物治療；藥物治療可在降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)、提高患者預(yù)后、減少并發(fā)癥等方面發(fā)揮重要作用。

2??藥物治療

2.1??抗甲狀腺藥物

TSH瘤患者多表現(xiàn)為甲狀腺腫大、體質(zhì)量降低、心悸、震顫、多汗和疲勞等典型甲狀腺激素（thyroid?hormone，TH）分泌過多的臨床癥狀；甲狀腺風(fēng)暴是甲狀腺毒癥患者過量釋放TH引起的可危及生命的高代謝急性癥狀，通常由外科手術(shù)引起[7]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，2例患者分別在術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、高血壓和心動過速等甲狀腺風(fēng)暴臨床癥狀，立即給予抗甲狀腺藥物、β受體阻滯劑治療，促使TH水平恢復(fù)正常[9-10]；其中1例術(shù)后甲狀腺風(fēng)暴患者，考慮到硫胺類藥物需一段時間才能使甲狀腺功能完全恢復(fù)，給予碘化鉀以快速控制甲狀腺活躍程度[8-9]；因此術(shù)后發(fā)生甲狀腺風(fēng)暴患者可予碘化鉀治療，能快速控制TH水平。研究證實(shí)，術(shù)前給予患者抗甲狀腺藥物或β受體阻滯劑治療，可有效控制患者的高代謝狀態(tài)，保護(hù)心臟，減少甲狀腺功能亢進(jìn)，避免術(shù)后發(fā)生甲狀腺風(fēng)暴[10]。甲狀腺藥物可中和TSH瘤患者的TH生理負(fù)反饋回路，增大腫瘤體積，使其質(zhì)地變硬，增加完全切除腫瘤的手術(shù)難度，因此僅限于術(shù)前短期使用，通常需在術(shù)前1周停止用藥[11]。綜上，TSH瘤的長期治療不能選擇抗甲狀腺藥物，術(shù)前需根據(jù)患者是否合并甲狀腺功能亢進(jìn)等臨床表現(xiàn)，確定是否應(yīng)用抗甲狀腺藥物，制定個性化治療方案。

2.2??生長抑素類似物

2.2.1??術(shù)前用藥??TSH瘤藥物治療主要依賴于生長抑素類似物（somatostatin?analogue，SSA）。生長抑素通過生長抑素受體（somatostatin?receptor，SSTR）抑制生長激素的分泌[12]。奧曲肽和蘭瑞肽是第一代SSA，對SSTR2具有優(yōu)先的結(jié)合親和力，第二代SSA帕瑞肽對SSTR5、SSTR2、SSTR3、SSTR1具有高親和力，其親和力依上述順序逐漸降低[13]。與其他類型的垂體腺瘤相比，TSH瘤表現(xiàn)出SSTR2和SSTR5高濃度，是目前可用長效SSA的首選靶點(diǎn)[14-15]。SSA可使95%的甲狀腺功能恢復(fù)正常，并可使50%患者的腫瘤顯著縮小[2]。SSA治療TSH瘤患者的臨床研究表明，90%以上患者的TSH分泌減少，75%患者的甲狀腺功能恢復(fù)正常，96%既往未行甲狀腺切除術(shù)患者的循環(huán)TH恢復(fù)正常，20%患者的甲狀腺腫大明顯減少，75%患者的視力得以改善，50%患者的垂體腫瘤體積縮小，治療效果顯著[16]。研究發(fā)現(xiàn)，對18例TSH瘤患者中的3例行SSA治療，其中2例患者的甲狀腺功能恢復(fù)正常，腫瘤體積縮小；另1例患者治療4年后的影像學(xué)結(jié)果顯示未見腫瘤，推測可能與用藥時間或垂體TSH瘤細(xì)胞膜上表達(dá)的SSTR種類和（或）數(shù)量不同有關(guān)[17]。SSA可使腫瘤體積縮小，達(dá)到生化緩解甚至臨床治愈的目的，對無手術(shù)意愿的TSH瘤患者，可將SSA作為一線治療手段[18]。綜上，術(shù)前應(yīng)用SSA能夠縮小腫瘤體積，恢復(fù)甲狀腺功能，有效降低手術(shù)難度，提高手術(shù)成功率，降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2??術(shù)后給藥??SSA在術(shù)后復(fù)發(fā)患者的治療中亦發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TSH瘤患者經(jīng)手術(shù)治療后，如其臨床癥狀較術(shù)前未減輕，游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素高分泌，甲狀腺功能亢進(jìn)持續(xù)存在時，給予奧曲肽規(guī)律治療并隨訪9年后，患者的臨床癥狀和TH水平均保持正常，磁共振圖像顯示無改變，無耐藥情況[19]。由此可見，術(shù)后復(fù)發(fā)患者可選擇SSA作為首選治療藥物，使用SSA治療的平均持續(xù)時間為（5.5±5.4）年，患者需長期用藥，因此需提高患者治療的依從性，注意有無耐藥情況和不良反應(yīng)[17]。

2.2.3??藥物的安全性及不良反應(yīng)??SSA的安全性相對較高。奧曲肽可有效恢復(fù)孕婦的甲狀腺功能，且對胎兒發(fā)育無不良影響，胎兒甲狀腺功能正常[1]。奧曲肽的耐藥性已在少數(shù)病例中得到證實(shí)[20]。奧曲肽可導(dǎo)致部分患者甲狀腺功能減退，SSA治療可使15%的患者缺乏TSH，這些患者在行SSA治療前未接受過手術(shù)、放射治療、多巴胺激動劑或抗甲狀腺藥物治療，TSH缺乏多數(shù)出現(xiàn)在SSA治療開始后的前3個月[21]。對TSH重度缺乏患者，可給予左旋甲狀腺素對癥治療。SSA可使患者出現(xiàn)腹痛、惡心、腹瀉及注射部位不適等不良反應(yīng)，但通常持續(xù)時間較短，耐受性良好[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，患者使用奧曲肽治療6個月后出現(xiàn)膽囊泥沙樣結(jié)石，給予熊去氧膽酸治療后癥狀消退[23]。奧曲肽引起膽囊結(jié)石的病例雖少，但仍需警惕避免其發(fā)展出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)情況，建議將膽囊超聲納入長期使用SSA患者的隨訪檢查中，便于早發(fā)現(xiàn)、早診治。

SSA具有較高的安全性，可緩解TSH瘤患者的內(nèi)分泌，縮小其腫瘤體積。根據(jù)患者個體的實(shí)際情況確定藥物使用劑量，定期隨訪復(fù)查，可有效預(yù)防藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)；即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也較少會對患者產(chǎn)生較大危害。SSA的缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，易給患者造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者自行停藥而加重病情。因此，在選擇藥物時應(yīng)考慮經(jīng)濟(jì)因素。

2.3??多巴胺受體激動劑

多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)。多巴胺受體激動劑可通過結(jié)合位于腫瘤垂體細(xì)胞上的多巴胺D2受體，抑制激素分泌。使用多巴胺受體激動劑要求腫瘤細(xì)胞必須表達(dá)多巴胺D2受體[24]。目前已知分泌生長激素和泌乳素的腺瘤高表達(dá)多巴胺D2受體。在垂體腺瘤不同亞型表達(dá)譜中，檢測到60%的TSH瘤組織中多巴胺D2受體高表達(dá)，為多巴胺受體激動劑用于TSH瘤治療提供依據(jù)[25]。目前常用的多巴胺受體激動劑為卡麥角林和溴隱亭，新一代多巴胺受體激動劑具有作用時間延長、治療依從性高的特點(diǎn)，可恢復(fù)少數(shù)TSH瘤患者的甲狀腺功能并縮小其腫瘤體積[26]。與SSA比較，多巴胺受體激動劑未普及應(yīng)用，可能與TSH瘤患者對多巴胺激動劑治療反應(yīng)率極低有關(guān)。與溴隱亭相比，卡麥角林對多巴胺D2受體具有更好的耐受性和更高的親和力，是多巴胺受體激動劑首選。

多巴胺受體激動劑也可用于對SSA不敏感的TSH瘤患者的治療。研究顯示，術(shù)前給予TSH瘤患者溴隱亭10d，未檢測到腫瘤體積變化后停用，隨后改用奧曲肽3d，患者的TH水平顯著升高并出現(xiàn)心動過速，表明奧曲肽治療無效，溴隱亭可快速實(shí)現(xiàn)激素控制，證實(shí)患者對奧曲肽不敏感，溴隱亭可實(shí)現(xiàn)生化緩解[20]。研究表明，62.1%的TSH瘤為純TSH瘤，37.9%的患者合并生長激素或催乳素，腫瘤細(xì)胞膜上可共同表達(dá)生長抑素受體及多巴胺D2受體，因此可聯(lián)合應(yīng)用SSA和多巴胺受體激動劑，對共同分泌生長激素或泌乳素的TSH瘤患者進(jìn)行治療，實(shí)現(xiàn)生化控制[27]。

多巴胺受體激動劑適用范圍較窄，但其價(jià)格低廉，可口服，安全性較高，可為依從性差、經(jīng)濟(jì)困難或?qū)SA不敏感的TSH瘤患者提供另一種治療手段。與卡麥角林相比，溴隱亭半衰期較短，清除速度快，是孕期可推薦使用的藥物[28]。但有文獻(xiàn)報(bào)道，建議在妊娠確認(rèn)后停用多巴胺受體激動劑，推測可能多巴胺是一種普遍存在的神經(jīng)遞質(zhì)，其對多巴胺腦回路的影響可潛在干擾胎兒的神經(jīng)發(fā)育[29]。

綜上，TSH瘤為一種罕見的疾病，首選治療方案為經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)，但易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥、瘤體切除不徹底等；相比之下，藥物治療更安全。抗甲狀腺藥物可作為緩解術(shù)前高代謝癥狀、預(yù)防術(shù)后甲狀腺危象的短期藥物。目前SSA為治療TSH瘤應(yīng)用廣泛的藥物，具有安全性高、內(nèi)分泌緩解率高、可縮小腫瘤體積等特點(diǎn)。但SSA的使用劑量和時間標(biāo)準(zhǔn)仍需更多的臨床研究及長期隨訪予以進(jìn)一步證實(shí)。由于SSA價(jià)格昂貴，需綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)和治療依從性，從而確定治療方案。多巴胺受體激動劑多用于共同分泌生長激素和（或）泌乳素TSH瘤患者的治療，少數(shù)對SSA不敏感的患者可選擇多巴胺受體激動劑作為替代治療藥物。

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