硬膜外腔單次注射嗎啡聯合地佐辛靜脈自控鎮痛對腹腔鏡結直腸癌根治術患者圍手術期鎮痛及免疫因子的影響

凌晨 魏君 劉幸清 邱磊 胡旭東 文先杰 杜小麗 池鴻熙 梁肖霞

[摘要]?目的?探討硬膜外腔單次注射嗎啡聯合地佐辛靜脈自控鎮痛對腹腔鏡結直腸癌根治術患者圍手術期鎮痛及免疫因子白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的影響。方法?選取2021年1月至2022年3月于佛山市第二人民醫院擇期行腹腔鏡結直腸癌根治術的患者60例，根據隨機數字表法將患者分為嗎啡組、地佐辛組和聯合組，每組各20例。嗎啡組患者術畢前30min硬膜外腔單次注射嗎啡1.5mg，術后使用硬膜外自控鎮痛（嗎啡4mg+羅哌卡因300mg+生理鹽水100ml）；地佐辛組患者術畢前30min靜脈注射地佐辛5mg，術后使用靜脈自控鎮痛（地佐辛0.5mg/kg+生理鹽水100ml）；聯合組患者術畢前30min硬膜外腔單次注射嗎啡1.5mg，靜脈注射地佐辛5mg，術后使用靜脈自控鎮痛（地佐辛0.5mg/kg+生理鹽水100ml）。評估三組患者術后6h、12h、24h、48h的疼痛視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評分，記錄不良反應發生情況，比較麻醉前（T0）、術畢（T1）、術后1d（T2）、術后3d（T3）的血清IL-4、IFN-γ水平。結果?術后6h、12h、24h，聯合組和嗎啡組患者的VAS評分均顯著低于地佐辛組（P<0.05）；三組患者的不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；隨著時間的推移，三組患者的血清IL-4呈下降趨勢，IFN-γ呈上升趨勢。T2、T3時點，聯合組患者的血清IL-4水平均顯著低于嗎啡組和地佐辛組（P<0.05）；T2時點，聯合組患者的血清IFN-γ水平顯著高于地佐辛組（P<0.05），T3時點，聯合組患者的血清IFN-γ水平顯著高于嗎啡組和地佐辛組（P<0.05）。結論?硬膜外腔單次注射嗎啡聯合地佐辛靜脈自控鎮痛對腹腔鏡結直腸癌根治術患者具有良好的術后鎮痛效果，并可改善患者術后免疫抑制狀態。

[關鍵詞]?嗎啡；地佐辛；結直腸癌；鎮痛；白細胞介素-4；γ干擾素

[中圖分類號]?R735.3??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.16.022

Effect?of?epidural?single?injection?of?morphine?combined?with?intravenous?controlled?analgesia?of?dezocine?on?perioperative?analgesia?and?immune?factors?in?patients?undergoing?laparoscopic?radical?resection?of?colorectal?cancer

LING?Chen1，?WEI?Jun2，?LIU?Xingqing1，?QIU?Lei2，?HU?Xudong1，?WEN?Xianjie1，?DU?Xiaoli1，?CHI?Hongxi1，?LIANG?Xiaoxia1

1.Department?of?Anesthesiology，?the?Second?Peoples?Hospital?of?Foshan，?Foshan?528000，?Guangdong，?China;?2.Department?of?Gastrointestinal?Surgery，?the?Second?Peoples?Hospital?of?Foshan，?Foshan?528000，?Guangdong，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effect?of?epidural?single?injection?of?morphine?combined?with?intravenous?controlled?analgesia?of?dezocine?on?perioperative?analgesia?and?immune?factors?interleukin-4?（IL-4）?and?interferon-γ?（IFN-γ）?in?patients?undergoing?laparoscopic?radical?resection?of?colorectal?cancer.?Methods?A?total?of?60?patients?who?underwent?elective?laparoscopic?radical?resection?of?colorectal?cancer?in?the?Second?Peoples?Hospital?of?Foshan?from?January?2021?to?March?2022?were?randomly?divided?into?morphine?group，?dezocine?group?and?combination?group，?with?20?cases?in?each?group.?Morphine?group?was?given?a?single?injection?of?1.5?mg?morphine?in?the?epidural?space?30?min?before?completion?of?surgery，?followed?by?epidural?controlled?analgesia?（morphine?4?mg+?ropivacaine?300?mg?+?normal?saline?100?ml）.?Patients?in?dezocine?group?received?intravenous?injection?of?5?mg?dezocine?30?min?before?completion?of?surgery，?followed?by?intravenous?controlled?analgesia?（dezocine?0.5?mg/kg?+?normal?saline?100?ml）.?Patients?in?combination?group?were?given?a?single?injection?of?1.5?mg?morphine?in?the?epidural?space?and?intravenous?injection?of?5?mg?dezocine?30?min?before?completion?of?surgery，?and?were?given?intravenous?controlled?analgesia?after?surgery?（dezocine?0.5?mg/kg?+?normal?saline?100?ml）.?The?visual?analogue?scale?（VAS）?score?at?6h，?12h，?24h?and?48h?after?surgery?was?evaluated?in?the?three?groups，?the?occurrence?of?adverse?reactions?was?recorded，?and?the?serum?IL-4?and?IFN-γ?were?compared?before?anesthesia?（T0），?after?surgery?（T1），?1?day?after?surgery?（T2），?and?3?day?after?surgery?（T3）.?Results?The?VAS?scores?in?combination?group?and?morphine?group?were?significantly?lower?than?those?in?dezocine?group?at?6h，?12h?and?24h?after?surgery?（P<0.05）.?There?was?no?statistical?significance?in?the?occurrence?of?adverse?reactions?among?the?three?groups?（P>0.05）.?Over?time，?serum?IL-4?decreased?and?IFN-γ?increased?in?the?three?groups.?At?T2?and?T3?time?points，?the?serum?IL-4?level?in?combination?group?was?significantly?lower?than?that?in?morphine?group?and?dezocine?group?（P<0.05）.?At?T2?time?point，?serum?IFN-γ?level?in?combined?group?was?significantly?higher?than?that?in?dezocine?group?（P<0.05），?and?at?T3?time?point，?serum?IFN-γ?level?of?combined?group?was?significantly?higher?than?that?of?morphine?group?and?dezocine?group?（P<0.05）.?Conclusion?Epidural?morphine?combined?with?dezocine?intravenous?controlled?analgesia?has?good?postoperative?analgesic?effect?and?can?improve?the?immunosuppression?status?of?patients?after?laparoscopic?radical?resection?of?colorectal?cancer.

[Key?words]?Morphine;?Dezocine;?Colorectal?cancer;?Analgesia;?Interleukin-4;?Interferon-γ

結直腸惡性腫瘤導致患者機體免疫功能下降，而手術創傷易引起機體嚴重應激反應，致術后免疫功能抑制和內環境紊亂[1]。腹腔鏡技術具有創傷小、術后恢復快、免疫抑制輕等優點，但對機體免疫功能仍存在一定影響[2]。研究表明，相對于單一鎮痛藥物及方法，硬膜外腔聯合靜脈自控鎮痛效果更佳，更為安全，且有利于機體免疫保護[3-4]。本研究探討硬膜外腔單次注射嗎啡聯合地佐辛靜脈自控鎮痛對腹腔鏡結直腸癌根治術患者白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的影響，為臨床提供參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年1月至2022年3月于佛山市第二人民醫院擇期行腹腔鏡結直腸癌根治術的患者60例，年齡38～77歲，體質量42～76kg，美國麻醉醫師協會（American?Society?of?Anesthesiologists，ASA）分級Ⅱ～Ⅲ級。根據隨機數字表法將患者分為嗎啡組、地佐辛組和聯合組，每組各20例。納入標準：①術前無發熱感染；②無肝、肺、腎、顱內等器官遠處轉移；③無代謝性、內分泌和自身免疫性疾病；④無服用皮質醇激素史。排除標準：①近期有輸血史；②近期使用免疫抑制劑及接受放化療者；③術中出血量超過全身血液的20%。所有患者知曉研究風險并簽署知情同意書，本研究經佛山市第二人民醫院倫理委員會批準（倫理審批號：KJ2019006）。

1.2??麻醉方法及術后鎮痛方法

術前30min給予魯米那0.1g、阿托品0.5mg肌內注射。患者入手術室后于上肢建立靜脈通路，常規連接麻醉監護儀，連續監測無創血壓、血氧飽和度、心率、心電圖，嗎啡組與聯合組患者左側臥位下行L2～3間隙硬膜外穿刺，成功后往頭側置入硬膜外導管3～5cm。然后三組患者靜脈注射地佐辛（批準文號：國藥準字H20080329，生產單位：揚子江藥業集團有限公司，規格：1ml∶5mg）0.2mg/kg，采用丙泊酚靜脈誘導，設置血漿藥物濃度為4μg/ml，待患者睫毛反射消失后給予羅庫溴銨0.1mg/kg靜脈注射，肌松完全起效后行氣管內插管，術中持續以丙泊酚復合瑞芬太尼維持麻醉深度，羅庫溴銨間斷靜脈注射維持肌松效果。術畢前30min，嗎啡組患者硬膜外單次注射嗎啡（批準文號：國藥準字H21022436，生產單位：東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，規格：1ml∶10mg）1.5mg，地佐辛組患者靜脈注射地佐辛5mg，聯合組患者硬膜外單次注射嗎啡1.5mg，同時靜脈注射地佐辛5mg。術畢，患者恢復自主呼吸后靜脈注射新斯的明0.04mg/kg、阿托品15μg/kg以拮抗肌松殘余作用，完全清醒后拔除氣管導管。術畢即刻連接患者自控鎮痛泵，48h持續輸注。嗎啡組行硬膜外患者自控鎮痛，鎮痛泵藥物配方：嗎啡4mg聯合羅哌卡因300mg加生理鹽水至100ml；地佐辛組和聯合組行靜脈患者自控鎮痛，鎮痛泵藥物配方：地佐辛0.5mg/kg加生理鹽水至100ml。自控鎮痛泵均采用一次性輸注泵，泵容量100ml，輸注速度2ml/h，自控鎮痛劑量0.5ml/次，鎖定時間15min。鎮痛期間若發生惡心、嘔吐，給予昂丹司瓊4～8mg靜脈推注。

1.3??觀察指標

①記錄三組患者術后6h、12h、24h及48h的疼痛視覺模擬評分法（visual?analogue?scale，VAS）評分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為極重度疼痛。②記錄三組患者術后不良反應發生例數，如蘇醒期躁動、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等。③分別于麻醉前（T0）、術畢（T1）、術后1d（T2）、術后3d（T3）采集患者靜脈血3ml，3000轉/min，離心15min，取上清液，–20℃冰箱保存待檢，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清IL-4和IFN-γ水平。

1.4??統計學方法

采用SPSS?22.0統計軟件對數據進行分析處理。計量資料符合正態分布的以均數±標準差（）表示，采用重復測量方差分析行組內比較，采用單因素方差分析行組間比較，兩兩比較采用SNK法；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??三組患者的一般情況及術中情況比較

三組患者的一般情況及術中情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??三組患者的術后VAS評分比較

術后6h、12h、24h，聯合組和嗎啡組患者的VAS評分均顯著低于地佐辛組（P<0.05），見表2。

2.3??三組患者的不良反應發生情況比較

三組患者的不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4??三組患者的血清IL-4、IFN-γ水平比較

隨著時間的推移，三組患者的血清IL-4呈下降趨勢，IFN-γ呈上升趨勢。T2、T3時點，聯合組患者的血清IL-4水平均顯著低于嗎啡組和地佐辛組（P<0.05）；T2時點，聯合組患者的血清IFN-γ水平顯著高于地佐辛組（P<0.05），T3時點，聯合組患者的血清IFN-γ水平顯著高于嗎啡組和地佐辛組（P<0.05），見表4。

3??討論

結直腸癌患者普遍存在免疫功能受損，而手術創傷將進一步抑制患者的免疫功能狀態，對其預后

造成不良影響。腹腔鏡手術創傷小，有利于術后康復。研究表明麻醉藥物可直接抑制機體細胞、體液免疫功能，促進腫瘤轉移及復發[5]。但有研究發現，某些麻醉藥物對腫瘤生長也可能有抑制作用[6]。不同麻醉鎮痛藥物及使用方式對患者產生的應激反應及免疫抑制程度存在差異[7]。因此，尋找適宜的麻醉鎮痛藥物及使用方法減輕圍手術期機體免疫抑制程度從而起到免疫保護作用是目前國內外臨床麻醉研究的熱點。前期研究發現，地佐辛可改善術后機體免疫功能[8-9]。本項目研究多模式鎮痛對圍手術期患者機體免疫保護方面的作用。

手術創傷后疼痛控制不佳導致交感神經和神經內分泌反應活性增強，從而加劇圍手術期應激反應，進一步促進術后免疫抑制[10]。Page等[11]研究發現，術后疼痛導致的急性應激反應可降低自然殺傷細胞活性，促進腫瘤轉移的發生。有文獻報道嗎啡聯合地佐辛圍手術期鎮痛可增強鎮痛效果且減少鎮痛藥物用量，不良反應較少[12]。本研究發現，聯合組和嗎啡組患者術后6h、12h、24h的VAS評分均低于地佐辛組，說明硬膜外腔單次注射嗎啡聯合地佐辛靜脈自控鎮痛及硬膜外腔嗎啡鎮痛效果優于地佐辛靜脈自控鎮痛，可有效減輕患者術后疼痛。在不良反應方面，地佐辛組患者蘇醒期躁動發生例數較多，嗎啡組患者的惡心、嘔吐及皮膚瘙癢發生例數較多，但三組患者的不良反應發生情況比較差異無統計學意義，可能與納入研究患者數較少有關。

輔助性T細胞（helper?T?cell，Th細胞）具有重要的免疫調節作用，Th1細胞產生IFN-γ等Th1類細胞因子，Th2細胞產生IL-4等Th2類細胞因子，IFN-γ/IL-4比值升高說明Th1/Th2反應模式逐漸向Th1細胞漂移，有助于患者術后免疫功能的恢復[13-14]。研究表明，長時間、大劑量嗎啡可引導T細胞向Th2細胞分化[15-17]。但在疼痛存在的前提下，嗎啡發揮鎮痛效應的同時會產生機體免疫抑制[18]。另有研究表明，與靜脈全身麻醉相比，聯合麻醉、硬膜外腔或蛛網膜下腔椎管內阻滯能減輕患者圍手術期免疫抑制的程度[19]。本研究發現，與麻醉前比較，聯合組患者術后1d、術后3d的血清IL-4水平明顯降低，聯合組患者術后1d、術后3d的血清IL-4水平明顯低于嗎啡組和地佐辛組，可能與多模式鎮痛增強鎮痛效果但減少阿片類藥物用量有關。本研究發現，與麻醉前比較，三組患者術畢、術后1d、術后3d的血清IFN-γ水平逐漸升高；聯合組患者術后1d的血清IFN-γ水平高于地佐辛組，術后3d的血清IFN-γ水平高于嗎啡組和地佐辛組，提示多模式鎮痛有利于患者術后免疫功能恢復。

綜上，腹腔鏡結直腸癌根治術運用硬膜外腔單次注射嗎啡聯合地佐辛靜脈自控鎮痛具有良好的圍手術期鎮痛效果，可改善患者術后免疫抑制狀態，有較好的應用前景。

[參考文獻][1] 何相好，?郭霞，?何智勇，?等.?不同麻醉方式對腹部手術患者術后感染與免疫功能及血清IL-6和TNF-α水平的影響研究[J].?中華醫院感染學雜志，?2017，?27（5）：?1074–1077.

[5] HAROUTOUNIAN?S.?Postoperative?opioids，?endocrine?changes，?and?immunosuppression[J].?Pain?Rep，?2018，?3（2）：?e640.