柔肝消毒湯治療濕熱毒蘊型乙型肝炎肝硬化后原發性肝癌的臨床觀察*

余建華 祝峻峰

上海中醫藥大學附屬市中醫醫院 (上海, 200071)

原發性肝癌(PHC)在全球惡性腫瘤排名第6位[1]。2020年中國PHC發病例數占全球45.3%,是肝癌病例數最多的國家[2]。中國肝癌分期方案(CNLC)中提出PS3～4分或者Child-Pugh C級患者直接納入肝癌Ⅳ期[3]。PHC Ⅳ期患者目前被推薦的西醫療法僅為對癥治療及舒緩療護。研究顯示迭加中醫藥治療晚期肝癌有控制瘤體生長、延長患者生存期、提高患者生活質量、改善體力等作用[4]。乙型肝炎、肝硬化是我國PHC最常見的致病因素,王靈臺教授認為“乙型肝炎、肝硬化、肝癌三病同治”才能達到治療肝癌的最佳療效[5]。柔肝消毒湯為祝峻峰教授在繼承王靈臺教授學術基礎上,結合自身近30年臨床經驗,所創立的針對濕熱毒蘊型乙型肝炎肝硬化后PHC的方劑,在臨床使用過程中,該方虛實兼顧,臨床療效顯著。本研究采用平行、隨機、迭加設計的試驗方法,觀察中西醫結合治療對乙型肝炎肝硬化后晚期肝癌的臨床療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年3月1日至2021年6月30日上海市中醫醫院肝病科收治的乙型肝炎肝硬化后晚期PHC患者(Ⅳ期)62例,PHC的西醫診斷參照2019 年國家衛生和計劃生育委員會發布的《原發性肝癌診療規范》中的診斷標準[3]。中醫辨證診斷根據《腫瘤中醫診療指南》(中華中醫藥學會出版)中提出的標準進行中醫辨證診斷[6]。將62例患者隨機分為兩組,治療組患者32例,對照組患者30例。兩組患者在治療前的年齡、性別、病程、腫瘤個數、腫瘤最大直徑、肝外轉移情況、既往治療情況(含手術、消融、介入、放化療、靶向藥物、免疫制劑)等方面,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較

1.2 納入及排除標準 納入標準:①具有自主意識,自愿接受,具有較好的依從性;②年齡18～75歲;③符合PHC臨床或病理診斷標準,肝癌分期為Ⅳ期;④患者已知全部風險,自愿加入并簽署《知情同意書》;⑤符合中醫“濕熱毒蘊證”證型。排除標準:①無法接受口服中藥或有過敏史者;②有心理疾病或者精神病患者,預計依從性差患者;③近半月內消化道出血患者;④同時患有嚴重腎臟、心血管、造血系統等病癥者。

1.3 治療方法 對照組患者給予西醫基礎治療:①抗乙型肝炎病毒(恩替卡韋或者替諾福韋 1粒,口服,每日1次)。②保肝降酶(雙環醇 50 mg,口服,每日2次)。③利尿消腹水(呋塞米、螺內酯、托伐普坦,根據體重和腹水量決定用量)。④提高免疫(胸腺肽 80 mg,皮下注射,每周2次)。⑤患者血清白蛋白低于28 g者補充人血白蛋白(人血白蛋白 10 g,靜脈滴注,隔日1次)。⑥疼痛劇烈者給予舒緩止痛(嗎啡緩釋片10 mg,口服,每日1次)。治療組患者西醫基礎治療同對照組,另給予柔肝消毒湯:夏枯草、半枝蓮、茯苓、野葡萄根、薏苡仁、貓人參、白術、石斛、枸杞子、太子參各15 g,浙貝母、山慈菇、貓爪草、蜂房、陳皮、香附各9 g,白花蛇舌草、黃芪各30 g,甘草3 g。

1.4 療效及安全性指標

1.4.1 療效性評價 (1)瘤體有效率及控制率:瘤體大小在治療前及治療8周后各記錄1次。療效的評定主要參考“實體瘤療效評價標準”[7]。① 完全緩解(CR):無可見病灶,原靶灶全部消失,病理檢查淋巴結短直徑全部<10 mm;②部分緩解(PR):對比基線水平靶灶直徑之和降低≥30%;③穩定(SD):對比基線水平靶灶直徑之和降低<30%,或雖有上升但上升<20%;④進展(PD):發現靶灶直徑和變大幅度≥20%,或新增病灶1個及以上。緩解率=(CR+PR)/總例數×100%;控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。(2)中位生存期(MST):自第一次開始給藥到累積總生存率達到50%時持續的時間。(3)半年生存率:從首次用藥至隨訪半年時存活人數占比。(4)生活質量評分(KPS評分):治療前、治療8周后各記錄1次。采用KPS評分行為狀況評分判定。提高:治療后的評分較治療前增加10分及以上。降低:治療前得分較治療后高出10分及以上。穩定:治療前后的得分上下變化幅度低于10分。有效率=[(提高數+穩定數)÷總數]×100%。(5)體力狀況按美國東部腫瘤協作組功能狀態評分(ECOG PS)評價:治療前、治療8周后各記錄1次。(6)肝功能(Alb、TBil、AST、ALT、γ-GT):治療前、治療8周后各記錄1次。(7)甲胎蛋白(AFP):治療前、治療8周后各記錄一次。(8)主要中醫證侯積分:以《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]為參考,依據其所設定的“中醫證候分級量化表”,按照癥狀無、輕、中、重的程度進行區分,具體的分值分配為:輕度主癥按 2 分計,中度按 4 分計,重度按 6 分計,治療前和治療8周后各記錄1次。

1.4.2 安全性指標 ①血常規、腎功能檢查、心電圖在治療前、治療8周后各記錄1次;②一切不良反應。

2 結果

2.1 兩組患者瘤體控制率比較 治療組和對照組均無CR、PR病例,治療組SD 24例,PD 8例,瘤體控制率75.0%;對照組SD 9例,PD 21例,瘤體控制率30.0%,兩組患者瘤體控制率差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者中位生存期與半年生存率比較 治療組患者中位生存期為199 d,半年生存率68.8%,對照組患者中位生存期為154 d,半年生存率33.3%。差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者生存曲線見圖1。

圖1 生存曲線對比

2.3 兩組患者生活質量變化比較 治療組患者KPS評分提高、穩定、下降分別為29、1、2例,有效率為93.7%;對照組患者KPS評分提高、穩定、下降分別為20、1、9 例,有效率為70.0%。兩組患者KPS評分有效率差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者體力狀況比較(ECOG PS) 見表2。

表2 兩組患者ECOG PS比較 [M(Q)]

2.5 兩組患者肝功能及AFP比較 見表3。

表3 兩組患者肝功能及ATP比較 [M(Q)]

2.6 兩組患者中醫證侯積分比較 見表4。

表4 兩組患者中醫證侯積分比較 [M(Q)]

2.7 用藥安全性與不良反應 兩組患者腎功能、血常規、心電圖等安全性指標并無顯著改變(P>0.05)。用藥后治療組患者出現嘔吐、腹瀉各1例,對照組患者嘔吐1例,均自行緩解,均無過敏、脫發、呼吸困難等發生,兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義。

3 討論

學界將“乙型肝炎-肝硬化-肝癌”喻為PHC發病三部曲,乙型肝炎是最主要的肝癌病因[9]。這些患者大多有數十年的慢乙型肝炎病史,數年的肝硬化病史,經歷了一個很長的病程,其臨床特點與沒有慢性肝病基礎的肝癌是有很大不同的。王靈臺教授認為乙型肝炎肝硬化后肝癌患者由于病久遷延,正氣虧虛,邪毒內積而滯留不去,導致痰、熱、瘀等病理產物停留,互相搏結則為積[10]。基于乙型肝炎肝硬化后肝癌的病機特點,王靈臺教授認為治療時應基于慢性肝炎、肝硬化的基礎上進行思索和改進,力求“三病聯治”。

祝峻峰教授從事中西醫結合防治慢性肝病近三十年,在繼承王靈臺學術思想基礎上,不斷地進行新的探索與實踐。祝教授發現晚期乙型肝炎肝硬化后肝癌患者多肝功能衰竭,在臨床上也表現出很多虛弱的癥狀,但是正所謂“大實有羸狀”,祝教授認為長期的濕熱毒邪滯留人體不去才是人體正氣耗傷的根本病因。若只見其虛不見其實,一見到患者乏力、腰酸等虛弱癥狀,直接單純使用補益類藥物,不僅不能達到扶正氣的治療目的,反而有可能引起濕熱毒邪加重、正氣耗傷的后果。祝教授在治療乙型肝炎肝硬化后肝癌患者特別注重機體的陰陽平衡,針對乙型肝炎肝硬化后肝癌患者濕熱毒蘊的病機特點,注重清熱解毒散結,給邪氣以出路,方中使用的貓爪草、野葡萄根、半枝蓮、夏枯草等均具有解毒散結作用,實驗研究提示這些中藥可以抑制腫瘤細胞增殖、減少新生腫瘤血管生成[11-13]。在此基礎上針對肝臟體陰而用陽的特點,祝教授給予患者黃芪、太子參、枸杞子等健脾補腎藥物以使肝血有源,再加上香附等疏肝理氣藥物以使肝氣調暢,最終達到柔肝解毒、帶瘤生存的目的。

本次研究結果顯示,柔肝消毒方聯合基礎西醫治療濕熱毒蘊型乙型肝炎肝硬化后PHC(Ⅳ期)與單純基礎西醫治療相比,可減慢患者瘤體生長速度、提高患者中位生存期、提高半年生存率、改善患者主要中醫癥狀、改善患者體力。雖不能逆轉肝功能,但與對照組患者相比,迭加柔肝消毒湯治療后,患者肝功能進展減慢。但兩組治療后AFP均有顯著進展。兩組患者用藥安全性良好,無明顯不良反應。其具體的機制值得進一步深入探討。