桃紅二至煎治療原發(fā)性膽汁性膽管炎臨床研究*

肖麗娟 宋亦誠(chéng) 王勁秋 陳博武 卓蘊(yùn)慧 陳建杰 商斌儀△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海, 201203) 2.陳建杰全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)屬于自身免疫性肝病范疇,是一種發(fā)生于小葉間膽管的慢性膽汁淤積性肝病。血清抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性,尤其是抗線粒體抗體M2亞型(AMA-M2)陽(yáng)性,對(duì)PBC診斷具有較高的靈敏性和特異性。目前PBC的一線治療藥物為熊去氧膽酸(UDCA),但有研究表明,約40%患者對(duì)UDCA反應(yīng)不佳。中醫(yī)對(duì)PBC的認(rèn)識(shí),主要根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸為“癢風(fēng)”“虛勞”“積聚”等疾病范疇。PBC尚無公認(rèn)的證候分型,較具共識(shí)的有肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、肝郁脾虛證等,無統(tǒng)一的辨治方劑,目前UDCA聯(lián)合中醫(yī)藥治療PBC已取得一定成效,越來越多的PBC患者可以從中醫(yī)藥治療中獲益[1,2],桃紅二至煎為曙光醫(yī)院肝病科治療PBC的經(jīng)驗(yàn)效方,并取得良好臨床療效。本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究,觀察桃紅二至煎治療PBC(臨床Ⅲ期)肝腎陰虛兼瘀血阻絡(luò)證患者的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為 2019年10月至 2022年2月于曙光醫(yī)院肝病科就診的門診及住院患者,并且西醫(yī)診斷為PBC(臨床Ⅲ期),中醫(yī)證型為肝腎陰虛兼瘀血阻絡(luò)證,共79例。按隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1比例隨機(jī)分為治療組40例和對(duì)照組39例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期 參考《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名PBC)診斷和治療共識(shí)》[3]。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn):①血清AMA或AMA-M2 陽(yáng)性;②肝臟組織病理學(xué)符合PBC;③反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如升高。符合上述三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)即可診斷為PBC。(2)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(自然發(fā)展史)需符合臨床Ⅲ期(即癥狀期)標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ期為臨床前期,AMA陽(yáng)性,但生物化學(xué)指標(biāo)無明顯異常;Ⅱ期為無癥狀期,主要表現(xiàn)為生物化學(xué)指標(biāo)異常,但沒有明顯臨床癥狀;Ⅲ期為癥狀期,患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀;Ⅳ期為失代償期,患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。

1.2.2 中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證分型(肝腎陰虛兼有瘀血阻絡(luò)證)參照《中醫(yī)診斷學(xué)》(第二版,中國(guó)中醫(yī)藥出版社)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南》[4]制定。主癥:腰膝酸軟,脅肋隱痛或刺痛,口唇、爪甲紫暗,肝掌、蜘蛛痣。舌淡暗,苔少或無。次癥:手足心熱,口干舌燥,頭昏目眩,面目晦暗,肌膚甲錯(cuò),脈弦細(xì)數(shù)。符合主癥3項(xiàng)次癥3項(xiàng)者方可納入。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～75歲;②中醫(yī)辨證分型為肝腎陰虛兼瘀血阻絡(luò)證者;③符合PBC(臨床Ⅲ期)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;④近1年內(nèi)未使用UDCA;⑤簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心、腦、腎等嚴(yán)重原發(fā)病或精神病;②合并病毒性肝炎、藥物性肝損害等;③合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等其他自身免疫性疾病;④既往有藥癮史;⑤懷孕女性或近期準(zhǔn)備懷孕者以及使用避孕者;⑥過敏體質(zhì)以及對(duì)本方組成成分過敏者;⑦不愿意合作者。

1.4 研究方法 兩組患者均予UDCA 13～15 mg/(kg·d)口服。治療組在UDCA治療基礎(chǔ)上加用桃紅二至煎免煎劑(女貞子、墨旱蓮各12 g,桃仁、紅花各9 g),開水沖開后浸泡10 min左右服用,一帖為一日劑量,分兩次服用。兩組患者均治療24周。

1.5 觀察項(xiàng)目及方法

1.5.1 臨床有效率判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名PBC)診斷和治療共識(shí)》[2],臨床控制:以治療后癥狀消失,生化指標(biāo)復(fù)常,即PBC臨床分期好轉(zhuǎn)至Ⅰ期;顯效:治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn),生化指標(biāo)基本復(fù)常,即PBC臨床分期好轉(zhuǎn)至Ⅱ期;有效:治療后癥狀或生化指標(biāo)有好轉(zhuǎn),但PBC臨床分期仍為Ⅲ期;無效:治療后癥狀或生化指標(biāo)無好轉(zhuǎn)或加重,PBC臨床分期進(jìn)展至Ⅳ期。

1.5.2 Fibroscan肝纖維化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 2006年AASLD第3次肝纖維化會(huì)議上提出纖維掃描儀(Fibroscan)可較好地區(qū)分肝硬化及前期肝纖維化。且由于該檢測(cè)具備瞬時(shí)、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛接受。Fibroscan肝纖維化分級(jí)為:肝纖維化0～Ⅰ級(jí):<7.3 kPa;肝纖維化Ⅱ級(jí):7.3～9.7 kPa;肝纖維化Ⅱ～Ⅲ級(jí):9.7～12.4 kPa;肝纖維化Ⅲ～Ⅳ級(jí):12.4～17.5 kPa;肝纖維化Ⅳ級(jí)以上:>17.5 kPa。

1.5.3 中醫(yī)癥候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定中醫(yī)癥狀分級(jí)評(píng)分表,按照程度(無、輕度、中度、重度)等級(jí),主癥(皮膚瘙癢、神疲乏力、腰膝酸軟、脅痛、唇甲紫暗、肝掌和蜘蛛痣)依次計(jì)0、2、4、6分,次癥(手足心熱、口干舌燥、頭昏目眩、失眠多夢(mèng)、面目晦暗、肌膚甲錯(cuò))依次計(jì)0、1、2、3分,在治療前、治療后分別采集患者的對(duì)應(yīng)癥狀評(píng)分,中醫(yī)癥候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)以癥候積分減少≥95%評(píng)為基本痊愈,減少≥70%評(píng)為顯效,減少≥30%評(píng)為有效,<30%評(píng)為無效。

1.5.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 治療前后觀察兩組患者肝功能,包括血清總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、血清白蛋白(Alb)及血清球蛋白(Glb)水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù),應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用t檢驗(yàn);等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 治療組患者40例,女34例,男6例,女性比男性為5.67∶1,平均年齡為(59.95±9.88)歲;對(duì)照組患者39例,女35例,男4例,女性比男性為8.75∶1,平均年齡為(62.37±12.41)歲,兩組患者年齡、性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)資料具有可比性。

2.2 臨床有效率 見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床有效率比較 [例(%)]

2.3 肝纖維化分級(jí) 治療前,兩組患者的肝纖維化分級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者抗肝纖維化療效均較治療前好轉(zhuǎn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化分級(jí)的比較 [例(%)]

2.4 肝功能 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能的比較

2.5 中醫(yī)癥候積分 見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分的比較

2.6 安全性指標(biāo)及不良反應(yīng) 兩組患者絕大部分治療前后血常規(guī)、二便常規(guī)、腎功能(BUN、Scr)均正常,僅有2例患者出現(xiàn)輕微皮疹,未特殊治療,1周內(nèi)自行好轉(zhuǎn),未見其他不良反應(yīng)。

3 討論

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),PBC呈現(xiàn)全球分布趨勢(shì),歐洲、北美等地發(fā)病率和患病率明顯高于亞太地區(qū)和非洲地區(qū)。在性別因素中,PBC呈現(xiàn)女性優(yōu)勢(shì)傾向,早期研究表明女性比男性比例約為9∶1,在最近流行病學(xué)調(diào)查中,發(fā)現(xiàn)男性PBC的患病率逐漸升高的趨勢(shì),女性比男性甚至達(dá)2.1∶1[5,6]。此研究中治療組女性比男性為5.67∶1,對(duì)照組為8.75∶1,此結(jié)果未表現(xiàn)出明顯男性PBC患病率升高的原因可能是癥狀隱匿、未引起男性患者重視以及統(tǒng)計(jì)誤差等。由于PBC起病隱匿,早期臨床癥狀多不明顯,部分患者可有乏力和皮膚瘙癢等不適,進(jìn)展至肝硬化時(shí),多因肝硬化失代償期并發(fā)癥就診,臨床多見腹腔積液、黃疸、上消化道出血等癥狀,此時(shí)疾病已進(jìn)展至中晚期,治療難度高,預(yù)后較差。因此,及時(shí)診斷和有效治療對(duì)PBC患者的生活質(zhì)量及生存率有較大獲益。目前PBC的一線用藥為UDCA,能夠改善患者的部分癥狀和生化指標(biāo),但仍有多數(shù)患者對(duì)UDCA不敏感。而OCA等二線用藥難以臨床推廣。研究顯示UDCA對(duì)抗肝纖維化等作用欠佳,不能有效改善患者生活質(zhì)量,中醫(yī)藥聯(lián)合UDCA治療PBC可取得較好的臨床療效,能較大程度緩解患者癥狀。

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中并無PBC對(duì)應(yīng)的病名記載,由于PBC的癥狀不典型,類型繁多復(fù)雜,根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)將其歸為“癢風(fēng)”“虛勞”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等疾病范疇。PBC目前尚無統(tǒng)一的病因病機(jī)認(rèn)識(shí),多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為病因可大致概括為外感、內(nèi)傷及繼發(fā)他病,病位與肝、脾、腎關(guān)系密切,病機(jī)主要為肝郁脾虛,水濕內(nèi)盛,郁而化熱或外感濕熱之邪,熏蒸膽道,膽汁疏泄失常所致,日久熱盛傷陰,損及肝腎之陰,臨床以腰膝酸軟、五心煩熱、舌紅少苔等肝腎陰虛癥狀為主,若未能及時(shí)準(zhǔn)確治療,則易久病入絡(luò),瘀血內(nèi)阻,可出現(xiàn)脅肋刺痛、口唇紫暗、肌膚甲錯(cuò)等瘀血阻絡(luò)癥候[7-9]。證型可有肝郁氣滯、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、淤血阻絡(luò)等肝病常見證型,通過聚類分析研究及各名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié),肝腎陰虛,瘀血阻絡(luò),肝郁脾虛、肝膽濕熱等為PBC的主要高頻證型。桃紅二至煎(女貞子、墨旱蓮各12 g,桃仁、紅花各9 g)系上海曙光醫(yī)院肝病科的經(jīng)驗(yàn)效方,臨床發(fā)現(xiàn)其治療PBC(臨床Ⅲ期)肝腎陰虛為主兼瘀血阻絡(luò)證患者有較好的療效。二至丸載于明代醫(yī)家汪昂《醫(yī)方集解》,全方由女貞子和墨旱蓮組成,主治肝腎陰虛證,為治療肝腎陰虛的要藥。女貞子,味苦、甘,氣平,主入肝、腎經(jīng),主要功效為滋補(bǔ)肝腎、明目烏發(fā),亦可安五臟;墨旱蓮又名旱蓮草、金陵草等,其性寒,味甘、酸,主入腎、肝經(jīng),可滋補(bǔ)肝腎、涼血補(bǔ)血;加之桃仁、紅花可活血化瘀通絡(luò);桃仁,味苦、干,性平,歸心、肝、大腸經(jīng),功效為活血祛瘀、潤(rùn)腸通便,還可止咳平喘;紅花,性溫,味辛,主入心、肝、腎經(jīng),可活血通經(jīng),祛瘀止痛,《本草綱目》言其還可潤(rùn)燥、消腫。桃仁、紅花也為活血化瘀止痛的常用藥對(duì)。因此桃紅二至煎可滋補(bǔ)肝腎之陰,及活血化瘀。現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn),桃紅二至煎中具有保肝、抗纖維化療效。女貞子不僅粗提取物可以保肝、抗脂質(zhì)氧化[10],研究證實(shí)女貞子中有效成分紅景天苷可以改善四氯化碳(CCl4)、D半乳糖胺及卡介苗加脂多糖誘導(dǎo)肝損傷小鼠的肝功能,降低血清ALT水平,提示其作用機(jī)制可能與抗氧化有關(guān),也可介導(dǎo)小鼠免疫反應(yīng),以及改善肝纖維化進(jìn)程,抗肝纖維化[11,12]。女貞子多糖可調(diào)節(jié)骨代謝,抗骨質(zhì)疏松,改善肝功能,以及增強(qiáng)環(huán)磷酰胺小鼠的免疫功能[13,14]。墨旱蓮中主要含有香豆素醚類和三萜皂苷類保肝成分,許靜等[15]研究發(fā)現(xiàn)蟛蜞菊內(nèi)酯,屬香豆素醚類,可通過清除氧自由基、減少脂質(zhì)過氧化等作用,從而穩(wěn)定肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),達(dá)到保肝作用。Lee等[16]研究發(fā)現(xiàn)墨旱蓮中三萜類可抑制肝星狀細(xì)胞增殖,進(jìn)而抗肝纖維化。桃仁提取物可降低CCl4小鼠血清ALT、AST水平,具有保肝作用[17]。紅花可抑制肝形狀細(xì)胞活性及抗氧化等,從而起抗肝纖維化作用[18]。

綜上所述,桃紅二至煎聯(lián)合UDCA可改善PBC臨床Ⅲ期患者的臨床療效、肝纖維化程度以及肝功能,有助于緩解患者癥狀,值得臨床應(yīng)用。