柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型非酒精性脂肪性肝炎的臨床觀察*

余 松 何 杰 吳葉清 趙秋鳳

1.湖州市第一人民醫院感染科 (浙江 湖州, 313000) 2.湖州市第一人民醫院普外科

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的活動加重狀態,以肝細胞的炎癥、脂肪變性、伴或不伴有纖維化為主要特征[1]。調查顯示,我國普通人群NASH的患病率約為1.5%～6.45%[2]。NASH可進展至肝硬化、肝細胞癌,與代謝綜合征(MetS)、2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病、結直腸腫瘤的發生密切相關,目前尚無公認的常規治療NASH的藥物[3]。中醫藥治療NASH在改善癥狀、保護肝功能等方面有積極意義[4]。筆者運用柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型NASH,取得較好療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月期間在本院確診為膽熱脾寒型NASH的初治患者90例,采用隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組45例。對照組患者男25例,女20例;平均年齡(47.16±14.72)歲;平均病程(2.16±0.64)年。觀察組患者男27例,女18例;平均年齡(44.04±13.95);平均病程(2.07±0.65)年。兩組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]:①患者無飲酒史/飲酒折合乙醇含量<140 g/周(女性<70 g/周);②肝功能異常和(或)血脂異常,且除外病毒性肝炎、藥物性肝損害、自身免疫性肝病等可致肝功能異常的其他疾病;③肝臟影像學檢查符合彌漫性脂肪性肝病的表現且排除其他原因。中醫辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]。膽熱脾寒證主癥:口苦口干,便溏;次癥:神疲乏力,腹部脹滿,肝區不適,形體偏胖;舌脈:舌質淡紅,苔白,脈象弦緩。具備2項主癥及1項次癥,舌脈符合者即可診斷。

1.3 納入及排除標準 納入標準:①符合西醫診斷標準以及中醫辨證標準;②觀察期間未使用其他藥物;③簽署知情同意書。排除標準:①同時合并酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病以及其他肝病者;②合并肝癌或其他惡性腫瘤者;③孕婦或產婦;④合并其他系統嚴重疾病;⑤對本研究的藥物過敏者;⑥有精神病史。

1.4 治療方法 兩組患者低熱量、低脂、高纖維素飲食,嚴格限制晚餐的熱量和晚餐后進食,進行適當的中等強度有氧運動。對照組患者予以口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名易善復,賽諾菲北京制藥有限公司生產,產品規格:228 mg,批號:國藥準字 H20059010),2粒/次,3次/d。觀察組患者在對照組患者治療的基礎上口服柴胡桂枝干姜湯配方顆粒。藥物組成:柴胡18 g,黃芩、天花粉、桂枝、干姜各12 g,生牡蠣30 g,炙甘草6 g。如便溏、腸鳴、上腹脹滿、畏寒等脾臟虛寒明顯者,桂枝加至15 g,加白術、茯苓各12 g;全身乏力、食欲不振脾氣虛弱明顯者,加黃芪、黨參各12 g;口干口苦重者,桂枝、干姜減至6 g。每日1劑,早、晚餐后沖服。2組均治療12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫證候積分 兩組患者治療前后的中醫癥候積分。依據患者癥狀(口苦口干,便溏,神疲乏力,腹部脹滿,肝區不適,形體偏胖)的無、輕、中、重分別標記為0、1、2、3分,記錄治療前后的總積分。

1.5.2 生化指標 兩組患者治療前后的ALT、TC、TG、HDL-C值。

1.5.3 肝臟脂肪含量 兩組患者治療前后的肝臟脂肪含量。使用FibroScan進行測量,以受控衰減參數(CAP)值為參考,正常肝臟:CAP<238 dB/m;輕度脂肪肝:238 dB/m≤CAP<259 dB/m;中度脂肪肝:259 dB/m≤CAP<292 dB/m;重度脂肪肝:CAP≥292 dB/m[7]。

1.6 療效評定標準

1.6.1 中醫證候療效評價[8]療效指數=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。①臨床痊愈:主要癥狀、體征消失或基本消失,療效指數≥95%;②顯效:主要癥狀、體征明顯改善,70%≤療效指數<95%;③有效:主要癥狀、體征明顯好轉,30%≤療效指數<70%;④無效:主要癥狀、體征無明顯改善,甚或加重,療效指數<30%。

1.6.2 肝臟脂肪含量測定療效評價[8]①痊愈:肝臟 CAP<238 dB/m;②顯效:從重度恢復為輕度;③有效:從重度恢復為中度/從中度恢復為輕度;④無效:肝臟CAP值較前無變化或加重。

2 結果

2.1 兩組患者的中醫癥候療效比較 治療后,對照組患者的有效率53.3%,觀察組患者的有效率95.6%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的中醫癥候療效比較 (%)

2.2 兩組患者治療前后生化指標比較 治療前,兩組患者的ALT、TC、TG、HDL-C比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的ALT、TC、TG、HDL-C與治療前比較,差異有統計學意義(P<0.05) ;治療后,觀察組患者的TC、TG低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的血清生化指標對比

2.3 兩組患者治療后的肝臟脂肪含量測定療效比較 治療后,對照組的有效率80%,觀察組的有效率91.1%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后的肝臟脂肪含量檢測療效比較

3 討論

中醫學從癥狀、病因病機的角度將NASH歸屬于為“肝癖”“脅痛”“積聚”[8]。受我國中醫名家劉渡舟教授的經驗啟示,筆者在臨床工作中發現有部分膽熱脾寒型NASH,運用柴胡桂枝干姜湯治療,往往有較好的效果。情志失調、飲食不節是該證型的主要病因,病位涉及肝膽脾胃。肝失疏泄、膽逆,則口苦;化熱,則口干;擾心,則心煩;生風,則目眩;氣滯,則溲少。脾失運化,則腹脹;濕盛,則便溏;氣虛,則乏力。肝失疏泄,脾失運化,相互影響,貫穿整個病變過程,劉渡舟教授在其著作中將這一病機概括為膽熱脾寒證[9]。柴胡桂枝干姜湯源自漢代著名醫學家張仲景的《傷寒論》和《金匱要略》,是后世運用范圍廣泛的經方之一。劉教授提出柴胡桂枝干姜湯可用于治療膽熱脾寒證,他在《傷寒論通俗講話》中指出:“此證是為膽熱而脾寒,故治應清少陽之熱、兼溫太陰之寒,用柴胡桂枝干姜湯”[10]。 對于本方的臨床運用,劉教授在《傷寒論十四講》中寫道:“本方治療慢性肝炎,肝膽余熱未盡而又伴有太陰脾家虛寒,證見脅痛、腹脹、便溏、泄瀉、口干者,往往有效”[11]。筆者在臨床工作中辨證運用該方治療NASH患者,方中柴胡、黃芩疏解少陽郁熱,桂枝、干姜溫脾和中,天花粉清熱滋陰,生牡蠣軟堅,炙甘草益脾。諸藥合用,清膽熱而溫脾寒,有較好的治療效果。

營養過剩和合胰島素抵抗(IR)是NASH發生發展的主要風險因素,攝入高能量、高脂肪食物會導致體質量增加和IR,攝入高碳水化合物會升高循環中葡萄糖和游離脂肪酸的水平。IR促進循環中游離脂肪酸的攝取、促進肝臟葡萄糖轉化為脂肪酸,導致肝臟脂肪過度沉積、激活內質網應激,最終促使肝細胞凋亡;而游離脂肪酸也促進肝IR的發生,加重脂質沉積[12]。本方中多種單藥成分對NASH的進展起到阻斷作用,藥理研究顯示中藥柴胡的主要藥理活性成分柴胡皂苷b2能夠穩定急性肝損傷小鼠的肝細胞代謝,減輕肝細胞損傷,有效改善能量代謝障礙,保護線粒體;同時下調腫瘤壞死因子-α,白細胞介素-1β,白細胞介素-6的水平,抑制肝組織中 NF-κB的蛋白表達,上調沉默信息調節因子6蛋白的表達,從而改善肝臟炎癥損傷[13]。黃芩苷對高脂-脂肪肝大鼠肝細胞變性和肝組織炎癥損傷有較好的治療作用,其機制可能與抑制腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6及炎癥調控因子環氧化物酶2和誘導型一氧化氮合酶的表達相關[14]。中藥甘草的主要活性成分甘草甜素對NAFLD大鼠肝功能和脂質代謝具有明顯的調節作用,其作用機制可能與其降低細胞色素P450 2E1表達,進而提高機體的抗氧化能力有關[15]。所以,柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型NASH的機制可能與其改善肝細胞脂質代謝、減輕肝細胞炎癥損傷有關。

本研究顯示,經過12周治療,觀察組患者的中醫證候改善有效率優于對照組,2組患者的生化指標較治療前改善且觀察組患者的TC、TG值低于對照組,觀察組患者的肝臟脂肪含量檢測療效有效率優于對照組。這表明在生活指導的前提下,柴胡桂枝干姜湯聯合護肝藥物能夠有效治療NASH,值得臨床應用和推廣。