達格列凈結(jié)合磷酸西格列汀對BMI偏高的老年糖尿病傷口愈合障礙的影響

褚連凱 張鵬 張鳳

糖尿病是臨床常見慢性代謝系統(tǒng)疾病,病理特征以血葡萄糖水平慢性增高為主,疾病類型有1型糖尿病和2型糖尿病,其中2型糖尿病最為常見,發(fā)病群體以中老年人為主,體重指數(shù)(BMI)偏高是老年2型糖尿病典型體征表現(xiàn)之一[1,2]。目前尚無特效藥可治愈糖尿病,需要終身服用降糖藥物控制血糖水平,控制病情發(fā)展和減少并發(fā)癥的發(fā)生。傷口愈合障礙是糖尿病常見并發(fā)癥,尤其是老年患者,因血糖效果控制不良、機體功能下降等因素的影響導(dǎo)致傷口愈合不良、慢性感染等情況發(fā)生[3],嚴(yán)重降低其生活質(zhì)量,甚至危害到生命安全,因此采取有效措施治療十分必要。對于傷口愈合障礙的糖尿病患者,除常規(guī)的傷口治療之外,還需要加強對其降糖治療。二甲雙胍是糖尿病常用降糖藥物,雖然具有良好療效,但是單藥治療具有一定的局限性,所以還需進一步優(yōu)化降糖方案。達格列凈、磷酸西格列汀是治療2型糖尿病新型藥物,不僅具有良好的降糖作用,還具有一定的減重效果[4,5]。為進一步探討兩藥聯(lián)用的作用,本研究對我院收治的86例BMI偏高的老年糖尿病傷口愈合障礙患者作為研究對象,探討聯(lián)合治療的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2022年3月我院收治的BMI偏高老年糖尿病傷口愈合障礙患者86例,隨機數(shù)字表法分為對照組(常規(guī)傷口治療+二甲雙胍,n=43)和觀察組(常規(guī)傷口治療+達格列凈結(jié)合磷酸西格列汀,n=43)。對照組中,男28例,女15例;年齡60～85歲,平均年齡(73.54±7.64)歲;糖尿病病程3～21年,平均(12.34±5.41)年;傷口類型：糖尿病足潰瘍26例,壓瘡18例。觀察組中,男30例,女13例;年齡60～86歲,平均(74.13±8.07)歲;糖尿病病程3～23年,平均(12.85±5.64)年;傷口類型：糖尿病足潰瘍27例,壓瘡16例。2組患者年齡、性別比、糖尿病病程和傷口類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已獲得患者及其家屬知情同意,經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《糖尿病診斷與治療》[6]中關(guān)于2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥60歲;③BMI≥24 kg/m2;④對研究用藥物無過敏、不耐受情況;⑤傷口愈合時間≥1個月;⑥無全身性感染情況。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：① 1型糖尿病;②外科手術(shù)傷口;③機械性損傷;④燙傷;⑤合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良;⑥合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤;⑦合并自身免疫系統(tǒng)疾病;⑧合并嚴(yán)重心腦血管疾病;⑨合并視聽、言語及認(rèn)知功能障礙;肝腎功能嚴(yán)重不全;合并糖尿病腎病。

1.3 方法

1.3.1 常規(guī)傷口治療：用藥前需要對傷口創(chuàng)面上的壞死組織進行清除,清除后應(yīng)用過氧化氫溶液(北京海德潤醫(yī)藥,規(guī)格：3%)沖洗,沖洗后應(yīng)用聚維酮碘(上海運佳黃浦制藥,規(guī)格：5%)進行創(chuàng)面消毒,對于傷口深度較大的可選擇0.9%氯化鈉溶液(河北天成藥業(yè),規(guī)格：2 000 ml∶18 g)+甲硝唑洗液(天津金耀藥業(yè),規(guī)格250 ml∶甲硝唑 0.5 g與氯化鈉2.25 g;500 ml：甲硝唑1 g與氯化鈉4.5 g)進行沖洗,清創(chuàng)結(jié)束后取藻酸鹽敷料(河北瑞諾醫(yī)療器械)敷在創(chuàng)面表面及近端皮膚上,滲液嚴(yán)重需要每天更換輔料2～3次,滲液一般每天更換1次,滲液輕微可2～3天更換1次,14 d為1個療程,1個療程后評估效果。

1.3.2 對照組：選擇二甲雙胍(北京京豐制藥,規(guī)格：0.25 g×100片)作為降糖藥,起始劑量為0.25 g/次,2次/d,治療1周后血糖控制不良患者可逐日增加用藥劑量,最高劑量1.8 g/次,每日最高服藥次數(shù)是3次,14 d為1個療程,1個療程后評估效果。

1.3.3 觀察組：達格列凈(北京福元醫(yī)藥股份,規(guī)格：10 mg/片)結(jié)合磷酸西格列汀(廣東東陽光藥業(yè),規(guī)格：50 mg/片)降糖,14 d為1個療程,1個療程后評估效果,用法用量：①達格列凈：起始劑量為5 mg/次,1次/d,控制不良可增至10 mg/次,1次/d。②磷酸西格列汀：50 mg/次,1次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 傷口愈合情況：記錄2組傷口滲液控制時間和傷口愈合率,治療后應(yīng)用量表評估傷口情況。傷口愈合率=(治療前的傷口面積-治療后的傷口面積)÷治療前傷口面積×100%。傷口情況評估量表參照丁立榮等[7]研究設(shè)計,量表總分為0～5分,傷口潰爛評為0分,傷口周邊存在濕疹或皮炎情況評為1分,傷口周邊皮膚紅腫評為2分,傷口無紅腫但存在滲液情況評分3分,傷口無紅腫和滲液情況但未愈合評為4分,傷口完全愈合評為5分。

1.4.2 血糖指標(biāo)和BMI：治療前后肘靜脈采集患者2 ml空腹靜脈血和餐后2 h靜脈血,置入抗凝管內(nèi)保存待檢,應(yīng)用全自動生化分析儀(上海科華實驗系統(tǒng)有限公司,卓越300、卓越310)測定相關(guān)指標(biāo),其中空腹靜脈血測定FBG和HbA1c,餐后2 h靜脈血測定2hPG。同時收集患者體重和身高資料,計算BMI值。

1.4.3 炎性因子和生長因子：治療前后肘靜脈血采集2 ml空腹靜脈血,檢測前應(yīng)用離心機(山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司,WG-XXB-FLJ-I)以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速和10 cm的離心半徑離心10 min,取上層清液測定炎性因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-10(IL-10)、白介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)]及生長因子[表皮細(xì)胞生長因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)]等指標(biāo),檢測方式選擇酶聯(lián)免疫吸附法,試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

2 結(jié)果

2.1 2組患者傷口愈合情況比較 觀察組傷口滲液控制時間短于對照組(P<0.05),觀察組傷口愈合率和傷口評分高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者傷口愈合情況比較 n=43,

2.2 2組患者治療前后血糖指標(biāo)和BMI比較 2組治療前各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組FBG、2hPG、HbA1c和BMI低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血糖指標(biāo)和BMI比較 n=43,

2.3 2組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較 2組治療前各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組CRP、IL-6、IL-10和TNF-α均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較 n=43,

2.4 2組患者治療前后生長因子指標(biāo)比較 2組治療前各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組EGF、FGF和VEGF均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后生長因子指標(biāo)比較 n=43,

3 討論

糖尿病患者是傷口愈合障礙高發(fā)人群,主要是因為糖脂代謝異常導(dǎo)致其傷口愈合進程較長,傷口恢復(fù)效率較低。糖尿病足潰瘍和壓瘡是糖尿病常見慢性傷口,雖然臨床會采取有效的傷口治療措施進行治療,但是療效一般,容易反復(fù)發(fā)作,不僅給患者帶來生理上的痛苦,還會加大其心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟壓力。相關(guān)研究指出[8],高血糖是影響傷口愈合的獨立危險因素,因此控制血糖水平對加速傷口愈合意義重大。二甲雙胍是糖尿病治療常規(guī)藥物[9],主要是通過增強胰島素對腺苷環(huán)化酶的抑制作用,對肝糖輸出、肝糖異生情況進行減少,并對無氧糖酵解過程進行促進,使得骨骼肌等組織對葡萄糖的攝取利用增強,對胃腸道吸收葡萄糖過程進行延緩或抑制,調(diào)節(jié)機體糖代謝。但是臨床研究發(fā)現(xiàn),該藥物降糖效果雖佳,但對于BMI偏高的老年糖尿病患者治療效果并不是很理想[10],因而還需尋找降糖效果更優(yōu)的藥物治療方案。

近年來,隨著臨床藥學(xué)和對糖尿病機制的研究不斷深化進程,使得降糖藥物的種類越來越多,更好的滿足不同糖尿病的治療需求。達格列凈、磷酸西格列汀是近幾年廣泛推廣應(yīng)用的新型降糖藥物,單藥治療控制血糖效果良好。達格列凈通過對近曲小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2的過程進行抑制促進機體葡萄糖的排泄,進而達到降低血糖、糖化血紅蛋白的目的,同時該藥物還可促進鈉的排泄,具備滲透性利尿作用和減重效果[11]。磷酸西格列汀又稱為DPP-4(二肽基肽酶4,Dipeptidyl peptidase 4)抑制劑,是通過對DPP-4水解腸促胰素進行抑制達到對活性形式的胰高血糖素樣多肽-1進行增加,以葡萄糖依賴的方式對胰島素釋放量進行增加,對胰高糖素分泌量進行降低,調(diào)節(jié)機體糖代謝,從而發(fā)揮降糖作用[12]。同時磷酸西格列汀還可減緩胃排空速度,使得機體飽腹感增加,并可通過作用于中樞神經(jīng)對病理性亢進食欲進行抑制,使得人體攝入熱量減少,體重降低[13]。本研究中,以二甲雙胍作為對照發(fā)現(xiàn),達格列凈結(jié)合磷酸西格列汀治療后的血糖水平和BMI指數(shù)降低幅度更大。究其原因是達格列凈、磷酸西格列汀降糖機制不同,兩藥聯(lián)用增加了降糖路徑,使得降糖效果顯著提升,且兩種藥物均具有減重作用,聯(lián)合使用效果增強。

本研究發(fā)現(xiàn),可幫助患者盡快控制傷口滲液情況,促進其傷口愈合,提高愈合效率,這與兩藥聯(lián)用增強血糖控制效果密切相關(guān)。除此之外,臨床研究指出,糖尿病患者傷口愈合障礙除了與血糖水平相關(guān)之外,還與炎性反應(yīng)、血管新生受損、肉芽組織生長速度緩慢等因素相關(guān),因此不僅需要控制其血糖水平,還需要改善其機體炎性反應(yīng)、血管受損情況等,促進其肉芽組織的生長[14]。本研究發(fā)現(xiàn),達格列凈、磷酸西格列汀聯(lián)用具有一定的抗炎、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能和生長因子的作用,提示,兩藥聯(lián)合治療后CRP、IL-6、IL-10和TNF-α等炎性因子水平顯著降低,EGF、FGF和VEGF水平顯著提升。究其原因是達格列凈并不需要依賴胰島素發(fā)揮降糖作用,可以對機體胰島β細(xì)胞的負(fù)荷進行減輕,在降低血糖水平的同時緩解胰島β細(xì)胞的糖毒素,對該細(xì)胞功能進行保護,使得代謝壓力減輕,改善機體微循環(huán)[15,16]。磷酸西格列汀則是通過改善機體胰島素功能,強化對血糖控制效果,使得因血糖升高引起的局部免疫炎性反應(yīng)得到抑制和改善,減輕因炎性因子分泌引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞受損情況[17]。兩藥聯(lián)用可加強對BMI體重偏高老年糖尿病患者機體微循環(huán)的調(diào)節(jié)作用,更好的對其炎性反應(yīng)進行抑制,改善血管內(nèi)皮功能,促進生長因子水平的提升,使得肉芽組織生長速度加快,加速傷口愈合進程[18]。

綜上所述,達格列凈結(jié)合磷酸西格列汀治療可通過強化血糖控制、改善機體炎性反應(yīng)和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子等機制推進BMI偏高的老年糖尿病傷口愈合進程。