毛霉菌性鼻竇炎侵襲椎基底動脈致反復腦梗死1例報道

陳露露，汪敬業

1 病例介紹

患者男性，64歲，因“鼻塞、流涕、右側頭面部疼痛3天”于2019年7月31日就診入院，無發熱癥狀。血常規示白細胞計數22.48×109/L，CRP水平23.73 mg/L。CT、MRI檢查發現雙側上頜竇、蝶竇、篩竇炎癥（圖1A～C），鼻竇黏膜及病灶周邊不均勻強化，病灶內少許強化（圖1D）。高血壓病史10年，無其他既往病史。住院期間陣發性劇烈頭痛，一般止痛藥無效，給予氟比洛芬酯靜脈鎮痛。因抗炎治療后頭痛持續不好轉，8月16日轉至神經內科。查體：向右側凝視時見水平眼震，右手指鼻欠穩準，Romberg征搖晃，余無明顯異常。腰椎穿刺腦脊液檢查壓力為145 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa），紅細胞計數200×106/L，白細胞計數423×106/L，單核細胞占比79.9%，蛋白1.44 g/L，余無明顯異常。墨汁染色、抗酸染色、革蘭染色均陰性，腦脊液宏基因檢測無特異性結果。8月17日頭顱MRI增強顯示蝶竇及篩竇異常強化，累及雙側海綿竇及鄰近腦膜（圖1E），右側小腦及橋小腦腳可見低信號（圖1F）。

圖1 鼻-腦型毛霉菌病患者早期頭顱CT及MRI表現

8月23日全麻下行鼻內鏡手術及病理檢查，清除部分膿液及壞死組織后患者頭痛較術前減輕。術中見左側中鼻道內有少許息肉樣新生物，蝶竇腔內黏膜明顯水腫，伴有膿性分泌物及少許壞死組織，蝶竇骨質部分破壞。病理報告：炎性息肉伴肉芽腫性炎，部分區域見壞死及出血，其間見少量退變的真菌，菌絲粗大、不分隔，可見鈍角或直角分支（圖2A），PAS染色（+）（圖2B），銀染（+）。根據病理結果患者確診為鼻-腦型毛霉菌病。

圖2 鼻內鏡手術后病理染色顯示為毛霉菌感染

8月17日MRA增強顯示左側椎動脈V4段多發輕度狹窄，椎基底動脈匯合處重度狹窄，基底動脈可疑輕微狹窄（圖3A）。之后患者出現言語不清、低熱、頭痛加重。8月29日椎基底動脈狹窄程度加重且范圍更廣，左側椎動脈V4段、基底動脈多發重度狹窄（圖3B～C）。頭顱MRI平掃+增強顯示腦干、雙側橋小腦腳、左側小腦、右枕葉急性腦梗死（圖4A～C），右側小腦及橋小腦腳為亞急性期病灶（圖4D），鄰近腦膜明顯強化。

圖3 頭顱MRA顯示毛霉菌侵襲椎基底動脈導致血管狹窄

圖4 頭顱MRI顯示毛霉菌侵襲椎基底動脈致腦梗死反復加重

8月30日患者病情進一步加重，出現言語不清，右側肌力為3～4級，予以兩性霉素B脂質體、卡泊芬凈抗真菌，阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療。9月15日血鉀2.04 mmol/L，尿素氮13.36 mmol/L，肌酐115 μmol/L，估算腎小球濾過率61 mL·min-1·（1.73 m2）-1，補鉀治療難以糾正低鉀血癥。9月20日癥狀再次加重，右側肌力0～1級。10月3日（圖4E）及10月19日（圖4F）復查頭顱MRI示左側腦橋急性梗死且病灶擴大。10月27日患者出現痰多、無法咳出的情況，無發熱癥狀，肺部CT未見異常。10月29日患者出現言語不能、吞咽困難、飲水嗆咳。11月1日之后癲癇反復發作。11月2日血常規：白細胞計數14.6×109/L，中性粒細胞百分比90.01%，CRP水平＞200 mg/L；腎功能繼續惡化：尿素氮17.8 mmol/L，肌酐167.8 μmol/L，估算腎小球濾過率39 mL·min-1·（1.73 m2）-1。11月2日患者出現昏迷、高熱、血氧飽和度持續性下降，次日死亡。最后，患者診斷為鼻-腦型毛霉菌病、椎基底動脈性腦梗死、繼發性癲癇、腎功能損害、低鉀血癥。

2 討論

真菌是條件致病菌，多數患者由吸入空氣中的真菌孢子而患病，因此感染部位以鼻-鼻竇（39%）和肺部（24%）最為多見[1-2]。除曲霉菌和念珠菌外，毛霉菌是第三位侵襲性真菌感染的病原體。毛霉菌病早期臨床表現缺乏特異性，常難以及時診斷，但此病進展迅速、死亡率高，96%的播散性疾病患者死亡[2-4]。

腦毛霉菌病大部分從鼻部侵襲而來，一旦毛霉菌在鼻腔定植，菌絲便可直接侵襲或通過血液向周圍組織蔓延。向上波及眼眶，引起急性失明、眼球突出及眶尖綜合征；向后進展至海綿竇或顱內，導致海綿竇血栓、腦膜炎、腦炎、局灶性腦功能損害、癲癇等[4-7]。文獻報道僅20%的鼻-腦型毛霉菌病患者有發熱，這有別于其他細菌性感染[6]。該患者早期無明顯發熱，住院3個月期間也無明顯發熱或偶爾低熱。患者頭痛劇烈且持續，常規止痛藥無效，劇烈頭痛考慮與真菌侵襲血管、神經及腦膜等痛覺敏感組織有關。

毛霉菌病缺少特異性影像學表現，病變組織活檢行病理學檢查是其診斷的“金標準”[4]。本病例T1WI可見高信號病灶，增強顯示鼻竇黏膜及病灶邊緣強化，病灶內大部分不強化，符合毛霉菌病的影像學特點，最后活檢病理確診。

毛霉菌能夠利用彈性蛋白酶來削弱富含彈性蛋白的動脈壁從而進入血管，因此毛霉菌侵襲性更強，容易發生血源性播散。菌絲侵犯導致血管內皮損傷、血管壁破壞、血管炎等，繼發霉菌性動脈瘤、血栓形成和血管阻塞[8]，腦動脈侵犯引起腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血、腦膿腫等[6]。侵襲性毛霉菌病累及腦血管文獻報道以頸內動脈最為多見，基底動脈較少，腦血管受累患者死亡率接近100%[9-10]。該患者MRI檢查顯示椎基底動脈多發狹窄，隨著病程延長，血管狹窄程度加重且累及范圍更廣，反復發生后循環急性腦梗死，最終導致延髓麻痹和中樞性呼吸衰竭而死亡。

毛霉菌對許多抗真菌藥物有耐藥性，且鼻-腦型毛霉菌病病情進展快，因此鼻-腦型毛霉菌病患者死亡率極高，早診斷、早治療顯得尤為重要，手術清除病變組織是首要的治療方法且清創應廣泛、徹底[3,6,11]。本文報告此例少見的短時間內侵襲顱內及椎基底動脈的致死性毛霉菌病病例，以期提高臨床醫師對鼻-腦型毛霉菌病的認識。

點評專家：羅本燕 教授，主任醫師，博士研究生導師

E-mail：luobenyan@zju.edu.cn

工作單位：浙江大學醫學院附屬第一醫院神經內科

主要研究方向：腦血管病、神經變性疾病、神經心理學方向

專家點評：

腦梗死病因復雜，20%以上的患者屬于不明原因型腦梗死。感染性疾病是腦梗死的少見病因，較為常見的病原體有結核桿菌、梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、細菌（感染性心內膜炎）等。本文報道1例相當罕見的真菌感染病例——毛霉菌性鼻竇炎侵襲基底動脈致后循環反復腦梗死。毛霉菌有其特殊的血管損害機制，利用彈性蛋白酶削弱富含彈性蛋白的動脈壁并進入血管，導致血管內皮損傷、血管壁破壞，繼發血栓形成和血管阻塞，從而導致腦梗死。腦血管受累患者死亡率接近100%，手術徹底、廣泛清除病變組織后予以有效的抗真菌治療是唯一可能的挽救辦法。病理學檢查是該病診斷的“金標準”，臨床上需盡早行病變組織活檢以明確診斷。該病例有助于提高臨床醫師對毛霉菌相關腦血管損害的認識。