變應性鼻炎患者nFeNO、OPN、sIgE表達及對合并哮喘的輔助診斷價值

李 君,葉 方,韓富光,李 波

(1.海南省儋州市人民醫院耳鼻喉科,海南 儋州 571799;2.海南西部中心醫院耳鼻咽喉頭頸外科,海南 儋州 571799)

變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是特異性IgE(specific immunoglobulin E,sIgE)參與、多種免疫細胞和細胞因子共同作用的慢性炎癥性疾病,影響著世界上1/4左右人群,且患病率持續升高［1］。AR與哮喘均屬氣道變應性疾病,二者在發病機制、流行病學、病理生理等方面存在共同之處,越來越多研究證實,AR與哮喘高度相關,為哮喘獨立危險因素［2-3］。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是反映上下氣道炎癥程度的客觀指標,其中口FeNO已成為呼吸道疾病常規檢測指標,可指導AR與哮喘臨床診治,而鼻FeNO(nasal FeNO,nFeNO)應用價值尚未獲廣泛認可［4］。骨橋蛋白(osteopontin,OPN)是磷酸化糖蛋白,可參與炎癥與免疫介導的過敏性疾病［5］。目前對AR與哮喘發病機制、診治研究較多,而對AR發展為哮喘的演變過程研究很少。基于此,本研究對單純AR、AR合并哮喘患者進行nFeNO、OPN、sIgE檢測,探討其對單純AR發展為合并哮喘的診斷價值,報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月—2022年1月海南省儋州市人民醫院收治的AR患者228例為觀察組,其中單純AR 187例,AR合并哮喘41例;同期選取45例健康體檢者為對照組。觀察組納入標準:均符合《變應性鼻炎診斷和治療指南(2015年,天津)》［6］中AR診斷標準;AR合并哮喘患者符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》［7］中哮喘診斷標準;皮膚過敏原點刺試驗陽性;入組前1周內未應用抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑,1個月內未使用糖皮質激素;患者及家屬知情同意。對照組為健康成年人。排除標準:合并急性呼吸道疾病(支氣管炎、上呼吸道感染等);合并鼻竇炎、息肉、鼻中隔偏曲等其他鼻部疾病;免疫缺陷;惡性腫瘤;妊娠期或哺乳期女性。觀察組男性121例,女性107例,年齡(40.74±10.29)歲,體重指數23.55±2.91。對照組男性24例,女性21例,年齡(42.04±12.48)歲,體重指數23.39±2.85。兩組性別、年齡、體重指數比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2方法 ①nFeNO檢測:按照美國胸科學會標準［8］,用納米庫侖呼氣測量儀檢測nFeNO,取兩側鼻腔nFeNO值的平均值。②OPN、sIgE檢測:抽取空腹靜脈血3 mL,離心30 min(轉速2 000 r/min),取上層清液,采用酶聯免疫吸附法檢測OPN、sIgE,美國R&D公司試劑盒,Bio-Rad公司550型酶標儀。③鼻部癥狀總評分(total nasal symptom score,TNSS)評分:包括打噴嚏、鼻癢、鼻塞、流清涕,無癥狀、輕、中、重分別計0～3分,計算各癥狀總分。所有檢查均在治療前進行。

1.3觀察指標 ①兩組nFeNO、OPN、sIgE水平。②AR患者nFeNO、OPN、sIgE水平與TNSS評分相關性。③AR合并哮喘的單因素分析。④AR合并哮喘獨立影響因素的多因素分析。⑤nFeNO、OPN、sIgE對AR合并哮喘的診斷價值。

1.4統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件處理數據。計量資料采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗;影響因素采用Logistic回歸分析;采用Pearson分析相關性并繪制散點圖;預測價值采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析,獲取AUC、置信區間、敏感度、特異度及cut-off值,聯合預測實施Logistic二元回歸擬合,返回預測概率logit(p)作為獨立檢驗變量。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組nFeNO、OPN、sIgE水平 觀察組nFeNO、OPN、sIgE水平高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組nFeNO、OPN、sIgE水平Table 1 Levels of nFeNO, OPN and sIgE in two groups

表1 兩組nFeNO、OPN、sIgE水平Table 1 Levels of nFeNO, OPN and sIgE in two groups

組別例數nFeNO(ppb)OPN(ng/L)sIgE(kU/L)觀察組228357.61±76.8488.09±26.8313.42±2.87對照組45226.83±63.5731.54±9.620.85±0.29t值10.71213.94529.308P值<0.001<0.001<0.001

2.2AR患者nFeNO、OPN、sIgE水平與TNSS評分相關性 AR患者TNSS評分(7.82±2.41)分。AR患者nFeNO(r=0.736,P<0.001)、OPN(r=0.651,P<0.001)、sIgE(r=0.703,P<0.001)水平與TNSS評分呈正相關。

2.3AR合并哮喘的單因素分析 AR合并哮喘患者吸煙比例、AR持續時間及nFeNO、OPN、sIgE水平高于單純AR患者(P<0.05),見表2。

表2 AR合并哮喘的單因素分析 Table 2 Univariate analysis of AR with asthma

2.4AR合并哮喘獨立影響因素的多因素分析 以哮喘情況為因變量,以吸煙、AR持續時間、nFeNO、OPN、sIgE為自變量(賦值見表3),采用Logistic回歸進行分析,結果顯示,nFeNO、OPN、sIgE水平升高均為AR合并哮喘的獨立危險因素(P<0.05),見表4。

表3 賦值Table 3 Assignment

表4 AR合并哮喘獨立影響因素的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of independent influencing factors in patients with AR combined with asthma

2.5nFeNO、OPN、sIgE對AR合并哮喘的診斷價值 以AR合并哮喘患者nFeNO、OPN、sIgE水平作為陽性樣本,以單純AR患者nFeNO、OPN、sIgE水平作為陰性樣本,繪制各指標診斷AR合并哮喘的ROC曲線,結果顯示,nFeNO、OPN、sIgE診斷AUC分別為0.790、0.774、0.727,應用SPSS軟件的聯合應用ROC理論模式,構建各指標聯合診斷的ROC模型,結果顯示,聯合診斷AUC最大,為0.829。見表5,圖1。

圖1 nFeNO、OPN、sIgE診斷AR合并哮喘的ROC曲線

表5 nFeNO、OPN、sIgE對AR合并哮喘的診斷價值Table 5 Diagnostic value of nFeNO, OPN and sIgE in AR with asthma

3 討 論

AR作為哮喘發病的獨立危險因素之一,可對哮喘發生及癥狀反復急性加重產生嚴重影響［9］。但目前仍缺乏對AR發展為合并哮喘預測因素及相關機制的研究。對此展開研究對典型哮喘干預階段前移,減少哮喘發生具有重要臨床意義。

FeNO是臨床常用且高效哮喘及AR診斷與病情評估方法,而nFeNO在鼻科領域尚未得到廣泛應用［10］。NO由一氧化氮合成酶催化L-精氨酸合成,參與炎癥病理過程,炎癥狀態下,炎癥因子激活誘導型NOS,進而引起NO大量增加［11］。且研究證實,鼻腔NO水平可作為上呼吸道炎癥的重要標志［12］。本研究結果顯示,AR患者nFeNO水平顯著高于健康體檢者,且與TNSS評分呈正相關,提示nFeNO可作為nFeNO診斷及病情評價的生物標志物,與既往研究［13］一致。進一步分析發現,nFeNO水平升高為AR合并哮喘獨立危險因素。AR患者上氣道黏膜炎癥可對下氣道產生影響,下氣道炎癥反應出現在氣道高反應性之前,部分AR患者經歷AR-下氣道高反應性-哮喘的發展過程［14］。因此,nFeNO作為反映下呼吸道上皮細胞炎癥程度的生物標志物,可能對并發哮喘風險的預測具有一定價值,哮喘風險隨nFeNO增加而加大,應提前防治。但nFeNO不如FeNO穩定,隨時間推移,個體差異也很大,20%～25%或更低的變化可能并非疾病狀態,而是正常波動［15］。因此,nFeNO在鼻科的臨床應用有待進一步深入研究。

OPN是磷酸化糖蛋白,也具有細胞因子作用,參與免疫介導的炎癥調節。目前認為,OPN是Th1型細胞因子,可引起Th1/Th2失衡,參與免疫性疾病發生及發展［16］。Liu等［17］研究顯示,AR患兒OPN與白細胞介素12(interleukin-12,IL-12)、干擾素γ呈負相關,與IL-4、IL-5呈正相關,可評價兒童AR病情程度。董春花等［18］研究顯示,AR患者血清OPN異常高表達,且與血清sIgE、TNSS評分呈正相關。均提示OPN參與AR發病過程。本研究也得到相同結論,分析原因,Th1/Th2失衡是AR主要致病,而作為Th1型細胞因子,OPN表達增多可誘發Th1/Th2失衡,進而參與AR發生及發展［19］。另研究證實,OPN參與哮喘氣道炎癥與氣道重塑。但關于OPN對單純AR發展為合并哮喘的診斷價值,臨床鮮有研究。本研究結果顯示,OPN水平升高為AR合并哮喘的獨立危險因素。OPN在支氣管上皮細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、活化T細胞、樹狀突細胞等多種細胞中均有表達,并通過黏附上述細胞對多種細胞因子分泌產生影響,細胞因子與炎癥細胞相互影響,使氣道炎癥持續存在［20］。氣道重塑是哮喘重要發病機制之一,而研究證實,OPN可通過誘導血管內皮生長因子、金屬蛋白酶9等表達,參與氣道重塑［21］。因此,推測OPN可能通過影響炎性反應及氣道重塑,促進AR并發哮喘。但具體機制仍有待基礎研究進一步證實。

本研究結果顯示,AR患者sIgE水平顯著高于健康體檢者,且sIgE水平升高為單純AR合并哮喘的獨立危險因素。AR、哮喘遺傳學基礎是特應性體質,而體內sIgE水平是機體特應性素質的基礎,決定特應性體質［22］。因此,sIgE可能參與AR并發哮喘病理過程。另ROC曲線顯示,nFeNO、OPN、sIgE聯合診斷AR合并哮喘的AUC值為0.829,高于單獨診斷。因此,各指標聯合可為AR合并哮喘預測和診斷提供更有效的量化參考依據,為臨床干預提供指導。

綜上可知,AR患者nFeNO、OPN、sIgE水平與TNSS評分呈正相關,且nFeNO、OPN、sIgE可作為AR并發哮喘的生物標志物,用于AR伴發哮喘的警示。