原發性膽汁性膽管炎合并結締組織病及免疫性血小板減少癥1例報告

劉慶夏, 張成港, 唐浩淋, 渠文靜, 季慧范, 郭曉林

吉林大學第一醫院肝膽胰內科, 長春 130021

原發性膽汁性膽管炎(PBC)可合并多種肝外自身免疫性疾病,包括甲狀腺炎、潰瘍性結腸炎、干燥綜合征、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、免疫性血小板減少癥(Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)等。在此報道1例PBC合并結締組織病及ITP的病例,結合文獻討論,提高臨床醫生對該病的認識。

1 病例資料

患者女性,36歲,因“雙上肢散在瘀斑1周,鼻衄1天”于2022年9月20日入本院診治。患者2022年9月13日無明顯誘因出現雙上肢散在瘀斑,未在意,未系統診治。2022年9月19日就診于白山市婦幼保健院,行血常規檢查:血紅蛋白78 g/L,血小板1.0×109/L,就診途中出現鼻衄,出血量較少,無法自行止血,于當地醫院急診,行填塞止血治療,后未再出血。2022年9月20日為求進一步系統診治遂來本院。病程中患者自述無發熱、盜汗,無頭暈、頭痛,無咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難,無腹痛、腹瀉,無尿頻、尿急、尿痛,無指(趾)端蒼白、發紺、潮紅,無關節痛,無皮疹,近期體質量未見明顯下降。追問病史,自述近期月經量增多,經期延長,既往體健,妊娠4次,順產2胎,流產2胎。查體:身高165 cm,體質量70 kg,生命體征平穩,神志清楚,貧血貌,鞏膜無黃染,上肢輸液部位可見片狀瘀斑,雙上肢、下肢可見散在瘀斑,兩側對稱性分布,與周圍分界清楚,不高于皮面,壓之不褪色,無紅腫、疼痛。未觸及腫大淋巴結,心肺查體無異常,腹壁可見散在出血點,腹軟,無壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾肋下未觸及,雙下肢無水腫。

行輔助檢查,血常規:血小板5.0×109/L,血紅蛋白74 g/L,網織紅細胞百分比2.43%,網織紅細胞絕對值0.092 1×1012/L,未成熟網織紅細胞比率22.60%,網織紅細胞血紅蛋白含量17.5 pg,低熒光網織紅細胞比率77.40%,高熒光網織紅細胞比率8.50%;血沉120 mm/h。甲狀腺功能檢查:甲狀腺球蛋白抗體(A-Tg)291.77 IU/mL,甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)>1 000 IU/mL。自身免疫性肝病IgG抗體(9項):抗線粒體M2抗體(+++),抗PML抗體(±),抗Sp100抗體(+++),抗線粒體M2-3E抗體(+++),抗gp210抗體(+++)。抗核抗體系列:抗nRNP/Sm(+++),顆粒型1∶3 200陽性,胞漿顆粒型1∶1 000陽性,著絲點抗體(CENPE)(+),抗線粒體M2抗體118.7 RU/mL,抗心磷脂IgM抗體71 MPL/mL,超敏C反應蛋白1.71 mg/L,IgG 25.86 g/L,IgM 7.01 g/L。血清蛋白電泳:γ-球蛋白32.17%;鐵代謝:鐵3.9 μmol/L,鐵蛋白9.1 μg/L,總鐵結合力150 μmol/L;肝功能:AST 90.4 U/L,ALT 104.1 U/L,GGT 321.6 U/L,ALP 505.5 U/L,膽堿酯酶 6 950 U/L,白蛋白38 g/L,總膽紅素 26.8 μmol/L,直接膽紅素7.6 μmo/L,間接膽紅素 19.2 μmo/L,抗β-2糖蛋白I抗體測定(IgG/A/M)40 RU/mL。尿常規、糞便常規、凝血常規、腎功能、離子、葉酸、維生素B12、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)確證和篩查,HBV定量均未見異常。

腹部彩超提示:肝實質回聲粗密。甲狀腺彩超提示:甲狀腺實質彌漫性病變。全腹CT提示:(1)雙側附件略飽滿,請結合生理期;雙側髂血管旁淋巴結顯示,請結合臨床;(2)心腔、大血管密度減低,考慮貧血,請結合臨床。肺CT提示:(1)右肺中葉、左肺舌葉少許慢性炎癥;(2)右肺中葉、左肺舌葉及下葉炎性小結節。骨髓涂片提示:(1)成熟紅細胞輕度緡錢樣排列,部分成熟紅細胞中心淡染區擴大;(2)全片找到巨核細胞63個,分類50個,幼稚巨核15個,顆粒巨核35個,血小板散在少見;(3)鐵染色示,外鐵(-),內鐵 6%,未見環鐵。診斷:巨核細胞成熟不良伴缺鐵。骨髓活檢:骨髓增生活躍,粒、紅、巨核三系增生,未見異常淋巴細胞增多。血液病免疫分析初篩未見異常。網織血小板 8.9%(正常參考值:12.50%±4.15%),PAIgG 11.8%(正常參考值: 35.6%±7.4%),血小板特異性自身抗體(流式法):GPⅨ 陰性,GPⅢa 陰性,GPⅠb 陽性,GPⅡb 陽性,GMPI40 陽性。臨床診斷:PBC、未分化結締組織病、ITP、缺鐵性貧血。

住院期間治療:熊去氧膽酸膠囊、雙環醇口服保肝、甲強龍60 mg/d 靜點(2022年9月20—28日);丙種球蛋白27.5 g,連續靜點3天(2022年9月25—27日),艾斯奧美拉唑、聚普瑞鋅保護胃黏膜、碳酸鈣D3顆粒、骨化三醇預防骨質疏松,酚磺乙胺、白眉蛇毒血凝酶預防出血。經治療后,患者未再出血,血小板恢復至正常水平(圖1),肝功能指標好轉(圖2),出院后繼續口服甲潑尼龍片60 mg/d,每周減量1次,羥氯喹0.2 g,2次/d口服,多糖鐵膠囊 1粒,2次/d口服,熊去氧膽酸膠囊500 mg ,2次/d口服,同時輔以口服藥物保護胃黏膜、補鈣、預防感染等治療;期間定期復查血常規、肝功能、腎功能、離子、血糖等,出院1個月后復查免疫五項、ANA系列,出院3個月后復查肺CT、骨密度,根據結果,風濕科門診隨診調整口服藥物。

圖1 血小板水平變化Figure 1 Changes in levels of platelet

圖2 肝酶水平變化Figure 2 Changes in levels of liver enzymesl

2 討論

PBC是一種慢性自身免疫性肝內膽汁淤積性疾病,病因及發病機制尚未完全闡明,疾病進展的速度變化較大,通常病情進展緩慢[1]。PBC患者常受到至少一種額外的自身免疫性疾病的影響,包括干燥綜合征、自身免疫性甲狀腺疾病、類風濕關節炎和硬皮病等。一項國際多中心的回顧性研究[2]分析了1 554例PBC患者,440例PBC患者共診斷出了35種不同的肝外自身免疫疾病,有4例出現了ITP,264例合并了風濕系統疾病。在一項國內的單中心研究[3]中,共納入分析了985例PBC患者,其中247例患者至少患有一種肝外自身免疫疾病,55例患者存在兩種以上,220例合并了風濕系統疾病,干燥綜合征是與PBC共存最常見的疾病,共140例,有4例患者合并ITP。PBC和肝外自身免疫疾病經常重疊,合并肝外自身免疫性疾病的患者多為女性,通常抗線粒體M2抗體、ANA的陽性率更高,該類患者確診時的ALP、膽紅素、AST水平和肝臟纖維化程度相對于不合并肝外自身免疫性疾病的PBC患者較低。PBC的典型癥狀為乏力和瘙癢,可嚴重影響生活質量,這些癥狀可能是相關肝外自身免疫性疾病的特征,而并非PBC的特征,PBC合并肝外自身免疫性疾病的早期診斷和疾病管理,對于改善患者生活質量具有重大意義[2,4]。

PBC合并ITP比較少見,ITP是一種排除性診斷,單純依靠骨髓穿刺、骨髓活檢以及其他相關的實驗室檢查并不能作為ITP診斷的金標準,推薦患者可行血小板抗體的檢測。2007年,國際ITP工作組將其診斷分為原發性與繼發性兩種,原發性是指患者無與血小板減少相關的疾病,是由自身免疫機制介導,以血小板減少和破壞增多為主要臨床特征;而繼發性是指由多種復雜因素或疾病共同導致的血小板減少,包括藥物誘導,自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等),淋巴細胞增殖性疾病(慢性淋巴細胞白血病和淋巴瘤)或病毒感染等。ITP的發病機制尚未完全闡明,免疫失調和自身抗體起著主要作用[2]。ITP患者血漿中存在多種自身抗體,在50%～70%的患者中,抗體識別一種或多種血小板表面糖蛋白(GP),包括GPⅡb Ⅲa、GPⅠb Ⅸ和GPⅠa Ⅱ。一般來說,脾功能亢進被懷疑是PBC血小板減少癥的原因之一,但是血小板減少并不常見于沒有脾功能亢進的早期PBC患者,然而一些PBC患者表現為血小板自身抗體(PAIgG)的升高,結合血小板下降的進展迅速,典型的骨髓象改變,血清PAIgG的升高,以及對類固醇治療的快速反應,考慮免疫介導占主導地位。關于PBC血小板減少癥的潛在機制,有研究表明血小板膜糖蛋白和線粒體蛋白M2具有相似的氨基酸序列,可能存在一個共同的抗體結合位點,出現交叉反應[5]。免疫遺傳因素被認為會影響自身免疫性疾病的發生和發展,已經有研究發現,抗血小板表面糖蛋白自身抗體與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)等位基因之間有很強的相關性,PBC和ITP患者的2個HLA等位基因組合頻率明顯要高于普通人群。2個HLA等位基因組合可能是PBC和ITP發展的常見免疫遺傳因素[6-9]。

免疫性疾病相關的ITP經典的一線治療方法以糖皮質激素和靜脈注射免疫球蛋白為主,其機制主要是抑制抗體介導的血小板破壞。對激素無效的患者可采取血小板生成素或血小板生成素受體的激動劑、利妥昔單抗、脾切除作為二線治療。硫唑嘌呤、環孢素A、達那唑、長春新堿等免疫抑制劑也可以作為個體化的二線治療[10]。

本例患者無明顯的乏力、腹脹等肝病相關的癥狀,但肝功能提示GGT、ALP水平升高,排除了病毒、酒精、藥物等常見肝損傷的原因后,篩查自身免疫性肝病抗體提示PBC特異性抗線粒體M2抗體、抗gp210抗體、抗Sp100抗體均為陽性,IgM升高,且影像未見明顯的肝外和肝內膽管梗阻,綜上,根據2021年中華醫學會肝病學分會PBC指南[11],結果符合PBC診斷,患者目前有生化指標的異常,但沒有明顯的臨床癥狀,處于無癥狀期,予以熊去氧膽酸和保肝治療后,肝功能有明顯改善。PBC患者常合并幾種肝外的自身免疫性疾病,本例患者多項抗核抗體陽性,診斷考慮結締組織病可能性大,但患者并沒有相關的臨床癥狀,僅予以患者羥氯喹口服預防疾病進展。患者本次主要因為“上肢散在瘀斑,鼻衄”入院,入院時血小板極低,患者無明顯感染的表現,予以完善骨穿,血液病免疫分析初篩后,排除了惡性血液系統疾病(骨髓增生異常綜合征、急慢性白血病)引起的血小板減少,且影像學檢查未提示明確的肝臟形態改變,脾臟腫大,血常規提示單純的血小板減少,白細胞和紅細胞未見明顯異常,故不考慮脾功能亢進導致的血小板破壞增多,患者抗核抗體系列陽性,血小板自身抗體陽性,自身免疫性肝病、結締組織病診斷明確,患者免疫狀態紊亂,予以激素聯合人免疫球蛋白治療后,血小板升至正常值,治療有效,考慮患者ITP診斷明確。患者出院時血小板已恢復至正常值水平,截至目前,病情平穩。對于該類患者,長期口服激素治療效果明顯。通過該病例以期提高臨床醫生對該病的認識,及時診斷明確并針對性治療,以免延誤病情。

倫理學聲明:本例報告已獲得患者及家屬知情同意。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:劉慶夏、郭曉林負責擬定寫作思路;劉慶夏負責撰寫文章;劉慶夏、張成港、唐浩淋、渠文靜負責檢索文獻,分析資料;季慧范、郭曉林負責修改文章并最終定稿。