慢性乙型肝炎及其相關疾病一體化治療的中西醫結合研究

葉永安

北京中醫藥大學中醫肝病研究院, 北京中醫藥大學東直門醫院, 北京 100700

乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝炎、肝硬化甚至肝癌等相關疾病,至今仍是全球重要的公共衛生問題之一。據統計,全球每年因HBV相關死亡約100萬例,而我國HBV感染者有8 600萬,約占全球三分之一[1-3]。盡管近年來我國因疫苗防護措施的推行,新發感染已明顯降低,但慢性乙型肝炎(CHB)高人群基數、低診斷率和低治療率[4],使得我國距離實現世界衛生組織要求的2030年消除CHB的目標仍有較大差距。此外,CHB高人群基數所帶來的“次生災害”同樣不能忽視,即便CHB本身的治療取得突破性進展,在未來的若干年,CHB相關的疾病依然是重要的醫療負擔。

對于CHB的治療,根據2022年指南[5],以最大限度地長期抑制HBV復制,減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生,延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝癌和其他并發癥的發生,改善患者生命質量,延長其生存時間為目標;同時建議放寬抗病毒治療“門檻”,降低ALT治療閾值,對于HBV攜帶者以及輕癥纖維化等患者采取擴大治療,但ALT治療閾值仍未達成共識。此外,CHB的治療手段仍以核苷(酸)類似物(NUC)及干擾素(IFN)α為主,但隨著治療方案不斷優化,以及具有抗病毒和調節免疫作用的多種藥物不斷出現,為CHB的治療提供了新思路。盡管肝炎-肝硬化-肝癌的發生是一個連續過程,但當前指南對于各階段的治療相對獨立,缺乏連貫性、一體化的治療措施。中醫藥在治療CHB上具有獨到優勢,包括根據患者的個體情況和在不同疾病階段的主要矛盾,采用辨證施治的策略,能夠制定個體化的治療方案,并多靶位地作用于CHB的各個環節,單用或聯合西藥標準治療,在改善臨床癥狀、恢復肝臟功能、調整免疫功能、阻斷和逆轉肝纖維化以及促進CHB臨床治愈等方面具有一定的優勢,并在西醫學尚缺乏有效手段的疾病關鍵階段(如免疫耐受期、肝細胞癌癌前病變階段)取得先發優勢。對于CHB及其相關疾病,中醫藥不僅是標準抗病毒治療方案的有力補充,也能夠建立具有獨特優勢的治療體系。因此,形成中醫、中西醫結合的一體化治療體系,對于CHB及其相關疾病的治療具有重要意義。

1 CHB及其相關疾病的一體化治療及優化策略

1.1 關口前移,早期干預 目前對于HBV攜帶者及HBV輕癥纖維化等患者的抗病毒指征在2022年指南中已放開,但ALT治療閾值還未充分達成國際共識[5]。由于越來越多證據[6-7]表明這些患者有隱匿進展的風險,因此針對此類患者治療關口前移,做好風險防控是十分必要的。

1.2 現有治療方案的優化 即采用多學科聯合治療方案以進一步提升治療效果,包括抗病毒,逆轉肝纖維化,阻斷早期癌癥進展,降低肝衰竭病死率等。

1.3 建立新方案 調節免疫以恢復免疫穩態,抗病毒治療是CHB治療的重點,而免疫調控是CHB治療的核心。在未接種疫苗的成年人中有約5%在感染病毒后,由于自身免疫功能失調進而發展為CHB[8],同時部分抗病毒治療效果不佳的患者也需要進行免疫調節,因此在CHB治療中,不能僅考慮抗病毒考慮,更需要調節人體免疫功能,改善肝臟免疫微環境,提高人體自身抗病毒能力,才能達到對病毒的免疫控制,達到臨床治愈的效果。

1.4 對傳統治療終點的再認識 我國指南[9]對CHB治療理想的治療終點:即停藥后獲得持久的HBsAg消失,可伴或不伴HBsAg血清學轉換。此外,根據《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[5],對于部分符合條件的患者,應追求臨床治愈,即停止治療后仍保持HBsAg陰性(伴或不伴抗-HBs出現)、 HBV DNA檢測不到、肝臟生化指標正常、肝臟組織病變改善。但在實際臨床中HBsAg陰轉的目標是較難實現的,盲目追求此目標,對患者的經濟負擔以及治療依從性也會產生影響。因此,CHB治療終點應考慮合理追求“臨床治愈”,最大限度防止復發,減輕患者負擔。

1.5 新指標的臨床應用 近年來,血清HBV前基因組RNA(pgRNA)、HBV核心相關抗原(HBcrAg)和高爾基體跨膜糖蛋白73(GP73)等新指標相繼用于評價CHB疾病進展和預后。其中pgRNA和HBcrAg與傳統病毒學指標相比,能夠更真實地反映肝內HBV DNA的活性[10-11]。因此,這些新型指標既可在CHB患者傳統病毒學指標恢復正常后持續監測病毒活性以及治療效果,又可以深入反映病毒狀態,識別高危人群,及早反饋疾病進展;同時還可用于預測NUC治療的部分患者在“臨床治愈”前的停藥風險,優化治療策略,減輕醫療負擔。

CHB的一體化治療方案是優化治療時機與優化治療方案的有機結合,其目標是強化治療效果,預防和延緩并發癥的發生以及早期監測防止疾病反復,這也充分體現出“未病先防、既病防變”和“瘥后防復”的中醫“治未病”和“整體觀”的診療思路。

2 CHB一體化治療的分階段診治實踐

2.1 CHB攜帶狀態 CHB攜帶狀態包括慢性HBV攜帶狀態和非活動性HBsAg攜帶狀態,根據2022年指南[5],前者處于免疫耐受期,后者處于免疫控制期,雖然都存在血清HBV DNA和HBsAg陽性,但血清ALT和AST持續正常,無肝臟病理反應,而這類患者并不符合指南中HBV DNA陽性且ALT大于正常值上限(ULN)的抗病毒治療指征。但實際上,其中一定比例的患者仍有較高的疾病進展風險,且越來越多的證據支持這類患者同樣需要抗病毒治療[6,12]。目前,包括IFN-α、NUC以及疫苗等多項臨床研究[13-15]卻表明,這些治療措施對于CHB攜帶狀態的治療無法發揮最佳優勢。

重大傳染病專項(中醫部分)在“十一五”期間開始關注HBV攜帶者的治療,其中深圳市中醫院周大橋和童光東團隊主持的國家“十一五”“十二五”“十三五”科技重大專項,主要開展慢性HBV攜帶者的中醫藥治療方案研究,針對慢性HBV攜帶者開展了多中心的證候研究,為慢性HBV攜帶者的中醫辨證提供證據,相關研究成果寫入了《病毒性肝炎中醫辨證標準》[16];在中醫證型基礎上提出了“腎虛邪伏”是慢性HBV攜帶者的核心病機[17];并且臨床研究結果顯示,“補腎健脾方”和“補腎清透方”可以顯著降低慢性HBV攜帶者病毒載量,提高HBeAg轉換率,減少肝硬化和肝癌的發生率[18-21]。

2.2 CHB CHB是由HBV持續感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病[22]。現有西藥治療以NUC和IFN-α為主,二者均無法清除肝內共價閉合環狀 DNA(cccDNA)。NUC面臨治愈率低,停藥復發率高,患者需終身服藥及耐藥,而IFN-α存在適應證受限及副作用大等諸多問題[23-24]。

上海中醫藥大學曙光醫院高月求團隊在“十一五”至“十三五”的國家科技重大專項系列研究期間,發現CHB(ALT<2×ULN)患者中醫證型以脾虛濕熱證、脾虛濕熱兼肝腎陰虛證、脾虛濕熱兼氣陰兩虛證、脾虛濕熱兼脾腎陽虛證、脾虛濕熱兼肝氣郁結證為主[25];明確CHB基本病機是“脾腎虧虛兼濕熱未盡”,建立了“補腎健脾利濕”為主論治CHB的治療方案[26]。開展的全國多中心、隨機、雙盲臨床研究[27]證實,補腎健脾利濕中藥聯合恩替卡韋(ETV)可提高CHB患者HBeAg和HBsAg的血清學應答率,改善患者肝臟病理。開展機制研究[28-30]表明,補腎健脾利濕中藥可能通過提高CHB患者樹突狀細胞、自然殺傷T淋巴細胞和漿細胞數量和功能,抑制調節性T淋巴細胞表達和功能、調節Th1/Th2平衡、調節B淋巴細胞等多個免疫環節改善機體的免疫功能治療CHB。

北京中醫藥大學東直門醫院葉永安及杜宏波團隊主持了“十一五”至“十三五”的CHB系列研究,主要在建立提高CHB(ALT>2×ULN)臨床應答率的中西醫結合治療方案和建立治療終點解決方案進行了多中心、隨機、雙盲臨床研究,并首次提出“正虛濕毒”是 CHB(ALT>2×ULN) 的中醫核心病機,核心癥候為“肝郁脾虛、肝膽濕熱”復合證[31-32],同時提出“郁、虛、濕、毒、瘀”貫穿慢性肝病全程,五者既可單獨致病,亦可復合兼夾、互為因果。其中,“郁、虛”為核心和致病之本, “濕、毒、瘀”為標,治療當以“肝脾同調”為基本治法。在“十一五”和“十二五”研究中,葉永安團隊首次提出并將“免疫孵育”概念引入CHB的中西醫結合治療實踐中,即通過中藥“增敏劑”調節宿主免疫狀態,繼而聯合NUC使用中藥“增效劑”進一步提高抗病毒效果[33];研究結果表明中西醫結合治療方案較單純西藥標準治療能明顯提高 HBeAg 陰轉率,對于包括傳統抗病毒治療的“難治性”人群也能取得明顯療效[34-35];“十三五”期間,葉永安團隊以探索治療終點解決方案為目標,發揮中西醫結合治療的優勢,力求建立可協助安全停用NUC的中藥鞏固治療方案,明確了調肝補虛解毒顆粒聯合ETV鞏固治療可降低CHB患者ETV停藥后病毒學復發率;同時結合當前的病毒學先導指標,建立可用于預測停藥可行性的評價指標體系和復發預警方案[36-38]。

2.3 肝衰竭 HBV相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是指在CHB或肝硬化基礎上,短期內出現肝功能急性失代償的臨床綜合征,其臨床表現多樣,病情惡化迅速,死亡率高,但其發病機制仍然不夠明確,且缺乏特效藥物治療手段[39-40]。在治療方面,有研究表明,早期抗病毒治療可為肝細胞再生爭取寶貴時間[41],改善肝功能[42]。由于肝衰竭存在諸多并發癥,對于肝衰竭的臨床管理尤為重要。由于肝臟移植的供體稀缺和手術費用昂貴,該方法難以廣泛普及。在西醫治療的基礎上,結合中醫藥治療可提高治療肝衰竭的臨床療效。在過去的三個五年計劃中,以解放軍總醫院第五醫學中心李筠及宮嫚團隊主持的重大專項課題研究確立了HBV-ACLF以濕熱瘀黃證和氣虛瘀黃證為核心證侯,并提出“涼血解毒化瘀法”及“益氣解毒化瘀法”的核心治法[43-44];同時開展多中心、前瞻性、隨機對照試驗證實了中西醫結合治療方案能較好地降低HBV-ACLF 患者 48 周病死率[45]。中藥對緩解肝衰竭癥狀、體征、減少并發癥的產生有較好的作用。基于辨病辨證相結合的中醫體系對于治療病因病機較為復雜的肝衰竭具有較大優勢,應用中西醫結合治療可以為肝衰竭患者創造更好的生存條件,提高患者生存質量。

2.4 肝纖維化 CHB肝纖維化是CHB過程中的一種肝組織損傷過度修復的反應,其持續存在會逐漸形成肝硬化甚至門靜脈高壓或肝癌,導致肝衰竭[46]。目前,對于肝纖維化的近期治療目標是抑制肝纖維化進一步發展,遠期目標是逆轉肝纖維化,改善患者肝臟功能與結構[47]。對于肝纖維化的治療可分為針對原發病的病因治療以及抗纖維化治療[48]。其中,肝纖維化的病因治療是根本,例如長期有效抑制肝炎病毒復制可減輕肝臟持續損傷,進而促進纖維化肝組織的修復,研究表明,有效抑制HBV的復制可明顯改善CHB患者的肝纖維化程度,部分患者可逆轉肝纖維化[49-50],然而單一抗病毒治療不能完全阻止肝硬化或肝癌的發生[50-52]。目前抗纖維化治療包括細胞保護與抗氧化、控制炎癥和宿主免疫反應、抑制肝星狀細胞的活化和增殖、促進肝星狀細胞的凋亡以及抑制膠原的合成,然而目前尚無明確可用的臨床抗纖維化化學藥物[47],因此結合中醫藥治療尤為重要。

在“十二五”和“十三五”研究期間,北京大學第一醫院王貴強團隊以及廣東省中醫院池曉玲團隊研究發現,安絡化纖聯合恩替卡韋改善肝臟炎癥和肝組織學逆轉率均優于單純恩替卡韋治療[53-55];池曉玲團隊研究表明運用以疏肝健脾法組方治療肝郁脾虛型CHB肝纖維化,可以明顯改善患者臨床癥狀,有效促進肝功能復常,逆轉CHB肝纖維化進程[56]。解放軍總醫院第五醫學中心楊永平團隊在主持“十二五”和“十三五”課題期間研究發現,復方鱉甲軟肝片聯合ETV的“雙抗治療”對肝纖維化逆轉率明顯高于ETV單藥組,且對肝硬化逆轉率達到54%[57-58]。因此將抗病毒等病因治療的西藥與抗纖維化治療的中藥相互結合,優勢互補,可以更好的改善肝纖維化患者預后,為公共醫療減輕更多壓力。

2.5 肝硬化 肝硬化是慢性肝病遞進性發展歷程的終末期表現。對未經治療的成人CHB患者而言,肝硬化的5年累積發生率為8%～20%;對肝硬化患者而言,肝代償失調的5年累積風險為20%,肝細胞癌(HCC)的風險為2%～5%[59]。由于目前的藥物不能治愈已經發生的肝硬化,即對肝硬化人群的治療主要針對其病因或控制相關并發癥,因此,最大限度地長期抑制HBV復制,應用抗病毒治療,從組織學上干預肝硬化病理過程,能夠延緩和減少肝硬化、肝硬化失代償、HCC 和其他并發癥的發生,降低肝臟相關和全因死亡率,改善患者生命質量,延長生存時間[22]。

有研究[60-61]表明,對CHB而言,有效的抗病毒治療可減少肝代償失調和肝衰竭等與該疾病相關的并發癥,并降低HCC的風險。但仍有一定比例的患者即便獲得了完全血清學及病毒學應答,肝纖維化仍持續存在或進展,特別是經過長期抗病毒治療后的進展期肝纖維化患者[62-64]。 因此,即使長期采用抗病毒治療,仍會存在耐藥性、遠期療效不穩定等問題[65-66],這不僅是CHB患者需要面對的問題,也是肝硬化患者需要解決的主要矛盾。

近幾十年來經過不斷的研究和試驗,中醫藥在治療肝硬化方面已取得顯著進展。上海中醫藥大學附屬曙光醫院劉成海團隊[67-68]在主持“十二五”課題研究期間發現,經過前后肝穿刺對比發現,扶正化瘀片聯合ETV的“雙抗”治療對CHB肝硬化的改善率達64.6%,相較單純ETV組提高14.6%,對于在經抗病毒治療后,肝組織病理仍有重度纖維化表現的患者,使用“雙抗”治療方案48周后有56.06%的患者獲得纖維化的逆轉。同時多項研究[66-70]表明,扶正化瘀片可減輕CHB肝硬化患者肝星狀細胞活化,降低食管靜脈曲張破裂出血/再出血的發生率,并顯著降低肝癌發生率。

2.6 HCC癌前病變 HCC癌前病變是目前的臨床焦點、診斷難點和研究熱點,在肝硬化患者中,及時發現并有效控制癌前病變的進展,對于降低肝癌發生率有重要意義,但由于其診斷難度大,缺乏易于操作的診斷方法,因此,未納入國家重大專項的研究當中。但這一疾病階段具有很高的診斷價值和治療意義。HCC癌前病變是HBV相關疾病立體防控中不可或缺的關鍵環節,更是凸顯中醫治療特色的優勢環節。中醫自古就有“治未病”理念,未病先防對HCC癌前病變的治療及降低HCC發生率具有獨特的優勢。葉永安團隊多項研究[71-75]證實“抗纖抑癌方”在治療HCC癌前病變,延緩HCC發生具有明顯優勢,能夠減輕二乙基亞硝胺誘導的HCC癌前病變大鼠的肝細胞變性壞死、結締組織增生和肝細胞異型增生程度,降低包括GST-Pi、PCNA、AFP、AFP-L3及COL-1在內的多項HCC癌前病變及HCC相關指標的表達水平,延緩HCC的發生與發展。除了中藥復方研究,目前亦有報道[76-78]如丹皮酚、黃芩苷、姜黃素等單藥提取物能延緩HCC癌前病變的進展以及治療的作用。已有研究從抑制HCC癌前病變細胞的增殖、誘導癌前病變細胞的凋亡、促進癌前病變細胞的分化及抗氧化損傷、調節機體免疫功能等方面對逆轉或阻斷HCC癌前病變的可能作用機制做了初步探索,肯定了中藥單體、單味中藥和復方中藥制劑在降低HCC發生率和復發率,抑制腫瘤細胞生長,改善肝臟微環境等方面的價值。

2.7 肝癌 原發性肝癌是世界常見的惡性腫瘤之一,目前居我國常見惡性腫瘤發病率第4位及腫瘤致死率第2位[79-80]。HBV感染是導致我國肝癌發生的最主要原因。目前,手術切除仍然是首選治療手段,尤其在肝功能儲備良好的早期肝癌患者中[81]。但目前的肝癌治療手段存在局限性,手術治療存在預后不佳,復發率高等問題[82]。而單純抗病毒治療雖可使肝癌發生的風險降低,但不能完全治愈,另一方面達到耐藥位點后反而可能增加肝癌風險。

近年來,中醫藥在肝癌的臨床和實驗研究方面取得一定進展。在“十三五”期間,河南中醫藥大學第一附屬醫院科研團隊[83]通過主持“十三五”課題,開展多中心大樣本隨機對照試驗,研究表明扶正消瘤顆粒能夠有效延長CHB相關肝癌患者無進展生存時間,改善肝功能,提高生存質量。其中,陳欣菊團隊針對CHB相關肝癌微創術后Ⅰ期復發率高的問題,通過優化治療方案,經中藥治療1年后,使Ⅰ期CHB相關肝癌綜合微創術后1年復發率降低37.33%;該院馬素平團隊針對CHB相關肝癌微創術后Ⅱ期臨床獲益率低的問題,通過優化治療方案,經中藥治療1年后,使Ⅱ期CHB相關肝癌綜合微創術后1 年臨床獲益率提高35.99%,進而形成《原發性肝癌TACE術后中西醫結合康復專家共識》[84]并推廣應用。北京佑安醫院中西醫結合中心汪曉軍團隊在“十三五”期間,基于病-證-癥結合的辨治模式,采用多中心、前瞻性、隨機對照試驗,研究結果表明槲芪癥消湯能夠有效提高晚期肝癌患者生存率;同時體外驗證了槲芪癥消湯能夠有效抑制HepG2肝癌皮下移植瘤的生長,通過提高血清TNF-α表達水平、降低組織端粒酶活性發揮抗癌作用[85]。上述研究從中醫角度提出正虛是肝癌發生的內在基礎,針對由HBV感染發展而來的肝癌,在治療上積極抗病毒治療的同時,需佐以中藥調肝理氣、養陰柔肝、清肝降火、平調陰陽為法[86]。

3 總結和展望

HBV持續感染仍是全球范圍內的一個重大公共衛生問題,目前的治療手段仍難達到對HBV徹底清除。作為難治慢性感染性疾病,對“病原”與“宿主”動態關系的調控和抗病毒治療同等重要;對于疾病全鏈條的干預和對于HBV本身的治療同等重要。中醫藥理論對于疾病的認識和治療框架有助于提高治療站位,適用于治療以HBV慢性感染為代表的難治性病毒感染性疾病。

中醫、中西醫一體化治療可以在疾病不同階段集中力量解決關鍵矛盾,相比單一抗病毒治療,一體化治療可根據患者個體化特點和疾病階段,在控制炎癥、提升宿主對病毒的免疫清除水平、改善免疫微環境、阻斷、逆轉纖維化、阻止或延緩肝癌進展、降低終末期肝病病死率方面提升治療效果。

CHB作為貫穿于HBV感染整個過程的關鍵因素和疾病進展的主因,筆者認為其核心病機包括“正虛濕毒”,而郁、虛、濕、毒、瘀貫穿疾病全程,其中,“郁、虛”為核心和致病之本, 濕、毒、瘀為致病之標,治療以“肝脾同調”為基礎。因此“肝脾同調”治療理念是一體化治療的重要線索,即“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”。在此基礎上,同時可兼顧其他臟腑的治療,從而以應對CHB及其相關疾病治療的復雜性,而使中醫藥治療更加完善。

近年來學界在CHB的基礎及臨床研究中取得了重要進展,包括對HBV分子生物學、免疫學認識進一步加深,為臨床治療策略提供了新方向,但在該領域還存在諸多亟待解決的問題。如CHB抗病毒治療“Treat all”時代的抗病毒指征如何界定?CHB何時停藥以及如何優化治療以降低停藥后復發率?新型血清學指標如HBcrAg、pgRNA等在疾病預后或停藥復發中的預測效能如何,以及在臨床中如何應用?明確延緩CHB肝纖維化和肝硬化進展機制以及肝癌的早期診斷等方面。因此,如何優化CHB治療,造福患者,還需要廣大科研工作者和臨床醫生進一步研究和探索。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

致謝:北京中醫藥大學博士研究生陳賀寧、北京中醫藥大學東直門醫院脾胃科副主任醫師李小科協助了本文的撰寫與部分審校工作。