慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證的變遷

劉津津, 張夢陽, 孫亞朦, 尤 紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院, 北京 100050

慢性乙型肝炎(CHB)為公共衛(wèi)生造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān),全球約2.9億慢性HBV感染。據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)報(bào)告,每年HBV感染相關(guān)死亡病例約達(dá)100萬例。2016年WHO提出“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生危害”的目標(biāo),要求CHB診斷率和治療率分別達(dá)到90%和80%,但據(jù)Polaris Observatory機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì),目前我國CHB診斷率和治療率僅分別為22%和15%,距離目標(biāo)還有很大差距[1]。

為提高CHB治療率,中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的五版“慢性乙型肝炎防治指南”(2005年版[2]、2010年版[3]、2015年版[4]、2019年版[5]、2022年版[6],以下簡稱《指南》)中,CHB抗病毒適應(yīng)證程逐漸放寬與簡化的趨勢。目前擴(kuò)大抗病毒適應(yīng)證主要體現(xiàn)在以下五個方面。

1 不再區(qū)分HBeAg狀態(tài)啟動抗病毒治療

近年來,HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者的抗病毒適應(yīng)證趨于一致。2005年版、2010年版、2015年版《指南》[2-4]中,HBeAg陽性和HBeAg陰性患者的HBV DNA治療閾值不同。血清ALT持續(xù)異常[≥2倍正常值上限(ULN)]的CHB患者中,HBeAg陽性者HBV DNA≥20 000 IU/mL(105拷貝/mL)或HBeAg陰性者HBV DNA≥2 000 IU/mL(104拷貝/mL)即可啟動抗病毒治療。自2019年起,《指南》[5-6]中抗病毒適應(yīng)證不再區(qū)分CHB患者HBeAg的狀態(tài),HBV DNA統(tǒng)一下調(diào)為“陽性”。這一調(diào)整主要基于以下幾點(diǎn)原因:(1)未達(dá)到上述治療閾值的CHB患者仍有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[7];(2)HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者經(jīng)長期核苷(酸)類似物(NUC)抗病毒治療后病毒、生化應(yīng)答率無顯著差異[8];(3)簡化抗病毒適應(yīng)證,更利于臨床實(shí)踐。

2 下調(diào)HBV DNA檢測和治療閾值

五版《指南》中,啟動抗病毒治療的HBV DNA閾值被逐步下調(diào)。2015年及以前的《指南》[2-4]中推薦的HBV DNA治療閾值為:HBeAg陽性患者≥20 000 IU/mL、HBeAg陰性患者≥2 000 IU/mL可以啟動抗病毒治療。然而研究[9]顯示,HBV DNA<2 000/20 000 IU/mL的初治CHB患者仍存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)來自土耳其的研究[7]對139例HBeAg陰性、HBV DNA<2 000 IU/mL且未進(jìn)行抗病毒治療的CHB患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)有30.2%的患者進(jìn)展至肝硬化。從2019年起,《指南》[5-6]將HBV DNA的治療閾值降低至檢測陽性,且2022年版《指南》中推薦盡可能采用高靈敏(10～20 IU/mL)且檢測線性范圍大的HBV DNA檢測方法,以發(fā)現(xiàn)更多需要治療的CHB患者。

3 降低ALT治療閾值

2005年版和2010年版《指南》[2-3]推薦2×ULN作為啟動抗病毒治療的ALT閾值。對ALT<2×ULN的患者建議借助組織學(xué)評價(jià)判斷是否啟動治療。但越來越多的證據(jù)表明,ALT為1～2×ULN的CHB患者仍存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)基于3 340例初治CHB患者的中國隊(duì)列研究[10]提示,治療前ALT≥45 U/L的患者發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。此外,ALT<2×ULN的CHB患者可從抗病毒治療中獲益[11]。2019年版、2022年版《指南》[5-6]將ALT治療閾值調(diào)整到1×ULN。

目前中國成人常用的ALT ULN為男性50～60 U/L,女性40～45 U/L[12],但證據(jù)表明,ULN并不是CHB患者啟動抗病毒治療ALT閾值的最優(yōu)選擇。首先,仍有相當(dāng)比例ALT<1×ULN的CHB患者需要治療。我國一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究[13]顯示,253例ALT<1×ULN的慢性HBV感染者中,根據(jù)肝臟病理結(jié)果提示50.2%患者有顯著炎癥(≥G2)或纖維化(≥F2)。第二,在ALT<1×ULN的患者中,ALT的水平仍與肝臟病理評分和遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)中國隊(duì)列研究[14]提示,ALT>20 U/L患者肝臟病理評價(jià)為≥G2/F2的比例顯著升高。中國臺灣REVEAL研究[10]結(jié)果顯示,與ALT<15 U/L相比,ALT界于15～44 U/L的患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高(HR=2.45,95%CI:1.74～3.46,P<0.001)。

目前的觀點(diǎn)大多建議降低ALT治療閾值,男性30 U/L、女性19 U/L作為啟動抗病毒的ALT治療閾值被多部國際指南及專家共識引用[15-17]。該閾值源于意大利一項(xiàng)研究,在控制BMI、血清膽固醇和甘油三酯等影響因素后計(jì)算的ALT ULN。2022年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會發(fā)布的《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[18]中也推薦將該界值作為ALT治療閾值。研究[19]顯示,下調(diào)中國CHB患者ALT治療閾值至男30 U/L、女19 U/L后,可以有效提升CHB治療率,有助于實(shí)現(xiàn)WHO提出的目標(biāo)[20]。然而,該ALT治療閾值仍缺乏中國證據(jù),且各醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢測方法不同導(dǎo)致ALT檢測水平出現(xiàn)差異。2022年版《指南》[6]中對進(jìn)一步下調(diào)ALT治療閾值的必要性和觀點(diǎn)在正文中有所解釋說明,但未寫入推薦意見。未來中國需要更多證據(jù)來明確ALT的最佳治療閾值,以期使更多CHB患者受益。

4 強(qiáng)化對疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素的積極治療

4.1 下調(diào)抗病毒治療的年齡界值 已發(fā)布的國內(nèi)外各指南[5,21-22]推薦的ALT持續(xù)正常的CHB患者啟動治療的年齡界值為30～40歲。我國一項(xiàng)基于疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫的研究[23]提示,年齡>30歲的人群發(fā)生HCC和HCC相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。此外,一項(xiàng)中國橫斷面研究[24]通過分析4 759例未經(jīng)治療的患者發(fā)現(xiàn),年齡≥30歲后處于免疫耐受期的患者比例明顯減少。自2015年起,《指南》[4-6]推薦的年齡界值從40歲調(diào)整為30歲。

4.2 年齡>30歲或家族史成為獨(dú)立的抗病毒適應(yīng)證

2019年《指南》[5]對疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的定義較為嚴(yán)格和繁瑣:需要同時滿足年齡>30歲和乙型肝炎肝硬化或HCC家族史。2022年度《指南》[6]擴(kuò)大并簡化了該標(biāo)準(zhǔn),建議對于有家族史和年齡>30歲,滿足其一即可啟動抗病毒治療。以上調(diào)整主要基于如下考慮:乙型肝炎肝硬化或HCC家族史和年齡分別是疾病進(jìn)展的兩個獨(dú)立危險(xiǎn)因素;一項(xiàng)美國隊(duì)列研究[25]表明,HCC家族史是無肝硬化CHB患者進(jìn)展至HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(校正后比值比=32.93,95%CI:3.76～288)。在多項(xiàng)國際指南和專家共識[21-22]中,兩者滿足其一即可啟動抗病毒治療。

4.3 拓展肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)在啟動治療中的作用 近年來,肝纖維化無創(chuàng)檢查技術(shù)不斷成熟并推廣。血清學(xué)指標(biāo)、瞬時彈性測定等影像學(xué)技術(shù),診斷顯著纖維化的靈敏度、特異度和精確度均可達(dá)到或接近80%[26]。2019年版《指南》[5]建議ALT持續(xù)正常、年齡>30歲的患者可以采用無創(chuàng)的方法判斷肝臟的纖維化程度來確定是否啟動抗病毒治療。2022年版《指南》[6]推薦對ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者積極行肝纖維化無創(chuàng)檢查,放寬了纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)的使用條件。

5 代償期和失代償期肝硬化的抗病毒適應(yīng)證進(jìn)一步放寬

歷年《指南》通過逐漸下調(diào)肝硬化CHB患者的HBV DNA治療閾值放寬肝硬化患者抗病毒適應(yīng)證。2005年版、2010年版《指南》[2-3]推薦失代償期肝硬化HBV DNA陽性即治療,但對代償期肝硬化仍采用非肝硬化CHB患者的HBV DNA治療閾值。研究[27]表明,低病毒血癥的代償期肝硬化患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)較高。基于此,2015年起,《指南》[4-6]推薦代償期肝硬化HBV DNA陽性即可啟動抗病毒治療。

考慮到當(dāng)前HBV DNA檢測靈敏度存在差異,以及肝硬化本身是疾病進(jìn)展的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,肝硬化患者啟動抗病毒治療已逐漸不再要求HBV DNA陽性。2019年版《指南》[5]建議失代償期肝硬化患者只要HBsAg陽性即可啟動抗病毒治療。2022年版《指南》[6]則進(jìn)一步放寬了代償期肝硬化患者抗病毒適應(yīng)證,推薦HBsAg陽性即可啟動治療。近期美國一項(xiàng)回顧性研究[28]對574例HBV感染導(dǎo)致的代償期肝硬化患者進(jìn)行隨訪,中位隨訪時間為8.5年,結(jié)果提示與抗病毒治療且達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答的代償期肝硬化患者相比,未治療的HBV DNA陰性代償期肝硬化患者20年HCC累積發(fā)生率明顯升高(兩組分別為51%和32%,P<0.001)。

6 小結(jié)

為更好地提高CHB患者的治療率、降低死亡率,實(shí)現(xiàn)WHO目標(biāo),目前各國指南與專家共識推薦的抗病毒適應(yīng)證呈逐漸放寬、更加積極的趨勢。我國《指南》推薦的抗病毒適應(yīng)證較其他國際指南更為積極、簡化。有研究[29-30]表明,“CHB全治策略”(對所有HBV DNA陽性者進(jìn)行抗病毒治療)可達(dá)到WHO提出的“到2030年CHB治療率80%”的目標(biāo),且具有良好的成本效益比。未來,抗病毒適應(yīng)證能否進(jìn)一步放寬,“CHB全治策略”能否在我國推進(jìn),仍需更多證據(jù)支持。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:劉津津負(fù)責(zé)整理文獻(xiàn)及撰寫;張夢陽、孫亞朦負(fù)責(zé)論文修訂;尤紅負(fù)責(zé)論文終審。