HIV感染者非酒精性脂肪性肝病的臨床研究進(jìn)展

蘆佳駿, 費(fèi)發(fā)珠, 任 賓

青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科, 青海省包蟲(chóng)病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 西寧 810001

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種除外過(guò)量飲酒的損肝因素所致的以肝臟脂代謝紊亂為基礎(chǔ)的臨床代謝綜合征[1]。NAFLD因以肝臟脂代謝紊亂為基礎(chǔ),目前建議更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病,肥胖是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。隨著生活質(zhì)量的不斷提高和生活方式的巨大變化,在過(guò)去的幾十年里,NAFLD在全球總?cè)丝谥械幕疾÷食尸F(xiàn)逐步上升趨勢(shì),我國(guó)目前NAFLD患者有近2.5億人[3],隨著人口老齡化的推進(jìn)及肥胖發(fā)生的增加,估計(jì)2016—2030年,NAFLD相關(guān)肝癌的患病率將升高86%。由NAFLD導(dǎo)致的肝臟惡性腫瘤發(fā)病率也不斷上升,成為肝病防治研究領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)[3]。

獲得性免疫缺陷綜合征是由HIV感染引起的嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的重大疾病,一直是世界各國(guó)公共衛(wèi)生與社會(huì)管治方面的重大健康問(wèn)題[4],超重也是HIV感染者發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素[5]。2020年,蒙特利爾麥吉爾大學(xué)Cervo等[6]的研究發(fā)現(xiàn),體質(zhì)量正常的HIV感染者中有四分之一的患者患有NAFLD,消瘦型NAFLD在HIV單一感染者中較為常見(jiàn),并且這類(lèi)患者存在明顯的肝纖維化和肝硬化現(xiàn)象。HIV感染者發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素包括年齡較大、高血脂和肝功能紊亂等。本文從流行病學(xué)、病理生理學(xué)、診斷、篩查、干預(yù)措施、治療以及臨床管理等角度,對(duì)HIV感染者NAFLD的臨床研究進(jìn)行概述,以期為臨床醫(yī)生和科研工作者提供一些參考信息。

1 HIV感染者NAFLD的患病率和患病風(fēng)險(xiǎn)

在全世界范圍內(nèi),約有1/4的成年人患有NAFLD[7]。NAFLD是一類(lèi)包括肝臟脂肪變性(肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)量聚集)、小葉炎癥和肝細(xì)胞損傷,到終末期肝病的連續(xù)性肝臟疾病[8]。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)有可能進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌,是肝移植的第三大常見(jiàn)原因[9]。研究[10]發(fā)現(xiàn),NAFLD與胰島素抵抗、高血壓和血脂異常的發(fā)生密切相關(guān),也是心血管疾病、糖尿病和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在HIV感染者中,慢性肝病(包括病毒性肝炎、肝占位性病變、肝硬化等)是非HIV相關(guān)死亡的第二大原因(約占13%)[10]。此外,肥胖、糖尿病和代謝綜合征在HIV感染者中普遍存在[11],增加了這類(lèi)人群罹患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道[12],20%～63%的HIV感染者患有NASH,而其中的14%～63%的人群伴有肝纖維化。

在原發(fā)性NAFLD患者中,全球成年人的患病率約占25%,而在行減重手術(shù)患者中的患病率高達(dá)95%[13],其誘因包括肥胖、糖尿病、高血壓和血脂異常[7]。代謝綜合征與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān),兩者相互聯(lián)系、互為因果。一方面,有學(xué)者認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征在肝臟中的表現(xiàn),因?yàn)榇蠹s90%的NAFLD患者,至少合并有一種代謝綜合征,且隨著相關(guān)代謝綜合征的加重,NAFLD的患病率和疾病嚴(yán)重程度也增高。另一方面,NAFLD可以加劇糖脂代謝的紊亂,增加冠心病等代謝綜合征相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究[13]表明,NAFLD是糖尿病和心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。此外,有研究[14]也發(fā)現(xiàn),NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)還受到諸如種族、民族的遺傳因素等諸多因素的影響。

HIV感染者發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素與原發(fā)性NAFLD的危險(xiǎn)因素相同。Meta分析[15]報(bào)告顯示,HIV感染者合并NAFLD的人群罹患糖尿病、高血壓以及BMI升高的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。雖然肥胖在HIV感染者中始終與NAFLD的發(fā)生相關(guān),但在一項(xiàng)經(jīng)病理活檢證實(shí)的NAFLD的研究中發(fā)現(xiàn),HIV感染者的BMI顯著降低,這表明HIV感染者可能比一般人群有更高的“非肥胖型非酒精性脂肪性肝病”患病率[6]。一項(xiàng)有關(guān)HIV感染者合并肝臟脂肪變性的隊(duì)列研究[16]發(fā)現(xiàn),45%的患者其BMI<30 kg/m2。

雖然尚不能確定HIV本身與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的增加有無(wú)直接關(guān)聯(lián),但有研究[17]發(fā)現(xiàn),與原發(fā)性NAFLD相比,HIV感染者發(fā)生NASH和肝纖維化的患病率更高。也有研究者[18]認(rèn)為,HIV可以通過(guò)破壞脂肪形成和脂肪因子的合成,在NAFLD的發(fā)展中發(fā)揮早期和直接的作用。

由于NASH復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制,目前尚不明確HIV和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療在其中的作用。此外,迄今為止的臨床研究,尚未確定在HIV感染者發(fā)生NAFLD過(guò)程中發(fā)揮主要作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[19]。有研究[18]發(fā)現(xiàn),調(diào)控Hepatokine/Adipokine軸可能對(duì)HIV感染者NAFLD的防治有一定的作用。

2 HIV感染者NAFLD的病理生理學(xué)特點(diǎn)

2.1 免疫缺陷與免疫活化 免疫功能的改變可能會(huì)影響肝內(nèi)炎癥環(huán)境,并導(dǎo)致NAFLD發(fā)生。HIV主要侵犯人體的巨噬細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞,因而改變肝臟微環(huán)境。肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞暴露于HIV時(shí)可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的形成,并促進(jìn)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]。另外,在HIV感染者中,巨噬細(xì)胞群轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡住⒋倮w維化的M2表型[21]。

HIV感染后的早期免疫損傷,包括腸道屏障破壞和選擇性CD4+T淋巴細(xì)胞耗竭性腸病,驅(qū)動(dòng)微生物產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療和外周免疫重建并不能完全逆轉(zhuǎn)這些損傷,從而導(dǎo)致持續(xù)的炎癥紊亂[22]。脂多糖通過(guò)誘導(dǎo)肝腫瘤壞死因子α產(chǎn)生,活化肝Kupffer細(xì)胞上的Toll樣受體4,促進(jìn)炎癥和纖維增生的形成。血液循環(huán)中的脂多糖可以促進(jìn)胰島素抵抗、肝臟甘油三酯積累和脂肪組織的炎癥反應(yīng)[23]。這些聯(lián)合損傷可導(dǎo)致NASH特有的肝臟炎癥反應(yīng)、肝細(xì)胞損傷和肝纖維化的發(fā)展。

2.2 病理變化 與原發(fā)性NAFLD一樣,HIV感染者NAFLD的發(fā)生始于微泡性肝脂肪變性。NASH的基本病理改變包括肝細(xì)胞脂肪變、氣球樣變、肝內(nèi)炎癥和纖維化。NAFLD早期肝纖維化的特征為肝細(xì)胞周?chē)w維化及竇周纖維化。隨著病情的進(jìn)展,竇周纖維化發(fā)展為進(jìn)展期竇周纖維化,再進(jìn)展為橋接性纖維化。橋接性纖維化包圍肝細(xì)胞結(jié)節(jié)時(shí)最終發(fā)展為肝硬化[24]。NASH和晚期肝纖維化在HIV感染者中普遍存在,最近的一項(xiàng)薈萃分析[15]顯示,NASH的患病率為42%,其中22%的患者有橋接性或更嚴(yán)重的纖維化。但在肝臟活檢時(shí),還沒(méi)有一些已知的特征,來(lái)區(qū)分原發(fā)性NAFLD的NASH和HIV感染者NAFLD的NASH。

2.3 脂肪組織功能障礙 脂肪組織功能障礙,包括脂肪細(xì)胞肥大和皮下脂肪組織纖維化,導(dǎo)致HIV感染者面臨許多有害的免疫代謝效應(yīng),并可能促進(jìn)NAFLD的發(fā)展和進(jìn)展[25]。HIV感染者存在的脂肪組織功能障礙包括全身性肥胖、內(nèi)臟脂肪組織累積和脂肪營(yíng)養(yǎng)不良,其中肥胖和內(nèi)臟肥胖較為常見(jiàn)。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)[26],根據(jù)BMI標(biāo)準(zhǔn),成人HIV感染者中約有2/3的患者超重或肥胖。HIV感染者通常存在外周脂肪萎縮,內(nèi)臟脂肪明顯增多的現(xiàn)象[27]。因此,內(nèi)臟脂肪被認(rèn)為是HIV感染者代謝性疾病(包括NAFLD)更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)因子。肥胖和內(nèi)臟脂肪組織蓄積與全身和組織水平炎癥的增加、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活有關(guān),并進(jìn)一步促進(jìn)胰島素抵抗和心臟代謝疾病,包括NAFLD的發(fā)生。其他導(dǎo)致脂肪組織功能障礙的因素包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的直接作用、HIV本身和微生物易位[28]。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的老藥(如:司他夫定、齊多夫定、阿巴卡韋、拉米夫定等)更易引起線(xiàn)粒體功能障礙,并導(dǎo)致脂肪組織功能障礙[29]。抑制性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可以改善肝纖維化(可能是通過(guò)減少HIV病毒血癥的促炎刺激),但不能影響脂肪細(xì)胞肥大,而脂肪細(xì)胞肥大則促進(jìn)胰島素抵抗和局部組織炎癥。HIV可以誘導(dǎo)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPARγ)的抑制和糖皮質(zhì)激素受體的激活,也可以誘導(dǎo)受損的脂肪細(xì)胞分化,加速脂肪分解,巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),肝臟脂肪變性[30]。HIV相關(guān)的激素失衡(例如性腺功能低下)和腸道微生物組的改變可能也參與了脂肪組織功能障礙的發(fā)生過(guò)程。在HIV感染者中,與年齡相關(guān)的中央脂肪組織的再分配、脂肪細(xì)胞衰老和慢性炎癥可能會(huì)增強(qiáng)。HIV感染者脂肪組織功能障礙的原因/后果[16]與已知的脂肪組織功能障礙對(duì)NAFLD的影響因素[31]之間的重疊,是HIV感染者NAFLD發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

2.4 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療和NAFLD

關(guān)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對(duì)NAFLD有不利作用的報(bào)道,大多數(shù)是基于一些相對(duì)陳舊且毒性較大的藥物的研究數(shù)據(jù)下進(jìn)行的。而有學(xué)者認(rèn)為,目前的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,一般不會(huì)導(dǎo)致同樣嚴(yán)重的代謝影響。一些較老的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的毒性,包括線(xiàn)粒體毒性、外周皮下脂肪萎縮及其后遺癥,是完全或部分不可逆的。由于目前研究新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的實(shí)際困難,使得這些老藥可能會(huì)繼續(xù)使用,而上述的這些“遺留效應(yīng)”(如脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和線(xiàn)粒體功能障礙)可能會(huì)增加HIV感染者和/或HIV感染長(zhǎng)期幸存者患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.1 第一代蛋白酶抑制劑 有關(guān)第一代蛋白酶抑制劑在NAFLD發(fā)展中的影響目前尚不明確,其相關(guān)性因藥物和研究人群的不同而不同[32]。第一代蛋白酶抑制劑影響肝臟脂肪變性相關(guān)的機(jī)制涉及以下幾方面:通過(guò)抑制脂肪生成增加中央脂肪和改變血漿脂質(zhì)譜;降低肝臟對(duì)極低密度脂蛋白的清除率;以及增加肝臟甘油三酯的生成[33],因此,它們可能有助于NAFLD的發(fā)展。

2.4.2 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可能通過(guò)增加線(xiàn)粒體毒性、胰島素抵抗和內(nèi)臟脂肪而參與NAFLD的發(fā)生。此外,核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑都能影響脂肪形成和脂肪細(xì)胞分化,導(dǎo)致線(xiàn)粒體損傷、脂肪細(xì)胞死亡和游離脂肪酸、甘油三酯的積累[34],這些因素可能會(huì)促進(jìn)肝臟脂肪變性、胰島素抵抗,以及全身和組織組織水平炎癥的發(fā)展。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的啟動(dòng)與HIV感染者體質(zhì)量增加有關(guān)[35],在啟動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前,HIV-1 DNA水平最高或CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)最低的患者,體質(zhì)量增加風(fēng)險(xiǎn)更大[36]。整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑是大多數(shù)HIV感染者的一線(xiàn)治療藥物,該類(lèi)藥物可能比其他類(lèi)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物更容易導(dǎo)致患者體質(zhì)量的增加[37]。此外,患者體質(zhì)量增加的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)因整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑和伴隨使用的核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的不同而不同。多項(xiàng)研究表明,與埃替拉韋或雷特格韋相比,度魯特韋在起始或切換抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后,患者的體質(zhì)量增加更為明顯。關(guān)于比克替拉韋對(duì)HIV感染者體質(zhì)量影響的研究數(shù)據(jù)較少,但其對(duì)體質(zhì)量的影響可能和度魯特韋相似[38]。HIV-1融合抑制劑是一些天然或合成的多肽以及小分子化合物, 通過(guò)與gp41功能區(qū)結(jié)合從而抑制HIV促融合功能的發(fā)揮,在HIV生命周期的早期環(huán)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用,干擾HIV與宿主細(xì)胞的黏附或融合。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì),HIV-1融合抑制劑在臨床治療上表現(xiàn)出良好的有效性和安全性[39]。但其在HIV感染者NAFLD患者中的研究鮮有報(bào)道。

3 HIV感染者NAFLD的診斷

脂肪變性可以通過(guò)超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像和可控衰減參數(shù)等多種成像方式診斷[40]。

對(duì)于NAFLD肝纖維化的鑒別和分期診斷,目前可以采用的無(wú)創(chuàng)診斷包括預(yù)測(cè)模型、血清學(xué)檢測(cè)和放射學(xué)檢查。NAFLD纖維化評(píng)分(NAFLD fibrosis score,NFS)、纖維化-4評(píng)分(fibrosis 4 score, FIB-4)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index,APRI),是可以評(píng)估原發(fā)性NAFLD個(gè)體肝纖維化進(jìn)展的預(yù)測(cè)模型。NFS、FIB-4和APRI這些預(yù)測(cè)模型在HIV感染者中的診斷意義可能不同[41]。在NFS、FIB-4和APRI的評(píng)分系統(tǒng)中,血小板計(jì)數(shù)是其中的關(guān)鍵指標(biāo),由于HIV感染者血小板減少[42],這些評(píng)分在HIV感染者NAFLD診斷中的準(zhǔn)確性可能降低。另外,HIV感染者通常存在除NASH和肝纖維化原因以外的氨酶水平升高和胰島素抵抗,這些因素也影響了NFS、FIB-4和APRI評(píng)分在HIV感染者NAFLD診斷中的特異性。增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分(Enhanced Liver Fibrosis,ELF)是一種通過(guò)測(cè)量參與肝基質(zhì)代謝的三個(gè)分子,是一種反映肝纖維化嚴(yán)重程度的評(píng)分檢測(cè)。雖然ELF在預(yù)測(cè)原發(fā)性NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)分層中可能具有應(yīng)用前景,但在HIV感染者NAFLD診斷中的研究相對(duì)較少。有研究者[43]認(rèn)為,ELF評(píng)分能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HIV感染者的肝纖維化和肝硬化,并且其性能優(yōu)于APRI和FIB-4。而另一項(xiàng)薈萃分析[44]顯示,ELF評(píng)分的檢測(cè)靈敏度高,但在排除晚期和低臨界值的嚴(yán)重纖維化方面,特異性有限。

肝纖維化的放射影像學(xué)檢查,是以評(píng)估肝的彈性作為肝纖維化的替代指標(biāo)的一種檢查,包括瞬時(shí)彈性成像(transient elastography,TE)、剪切波彈性成像和磁共振彈性成像,但這些檢查在HIV感染者NAFLD的檢測(cè)中似乎具有相互矛盾的特性[41]。因此,尋找能夠準(zhǔn)確識(shí)別NASH和纖維化的循環(huán)生物標(biāo)志物,綜合評(píng)估無(wú)創(chuàng)影像學(xué)對(duì)脂肪變性和肝纖維化的診斷,是HIV感染者NAFLD研究中迫切需要解決的技術(shù)瓶頸問(wèn)題。目前大多數(shù)的結(jié)果,來(lái)自于對(duì)HIV合并HCV感染的研究數(shù)據(jù),在這些研究中,磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI proton-derived fat fraction,MRI-PDFF)對(duì)脂肪變性的診斷效果最好,瞬時(shí)彈性成像對(duì)肝纖維化的診斷效果最好[45]。肝活檢是NAFLD診斷和分型的金標(biāo)準(zhǔn),可以區(qū)分脂肪變性和NASH,識(shí)別肝臟疾病的繼發(fā)原因和纖維化分期。盡管肝活檢受到取樣誤差、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)以及患者接受度低的限制,但當(dāng)無(wú)創(chuàng)診斷提示晚期纖維化的可能,或肝臟疾病的病因不能明確時(shí),應(yīng)建議患者進(jìn)行肝活檢。

4 HIV感染者NAFLD的篩查

是否對(duì)NAFLD進(jìn)行篩查,包括是否對(duì)HIV感染者在內(nèi)的高危人群進(jìn)行NAFLD篩查,目前仍然存在爭(zhēng)議。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)[13]不建議對(duì)NAFLD高危人群進(jìn)行篩查。然而,歐洲艾滋病臨床學(xué)會(huì)[46]建議對(duì)所有HIV感染者和代謝綜合征患者進(jìn)行超聲篩查。如果患者的超聲檢查顯示陽(yáng)性結(jié)果,則需進(jìn)一步根據(jù)肝酶和預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)和/或血清纖維化標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果,對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)評(píng)估。對(duì)高危HIV感染者是否應(yīng)該進(jìn)行NAFLD的篩查,對(duì)其預(yù)后的影響目前尚未見(jiàn)報(bào)道。

5 HIV感染者NAFLD的干預(yù)措施與治療

生活方式干預(yù)仍然是原發(fā)性NAFLD和HIV感染者NAFLD治療的基礎(chǔ)。在原發(fā)性NAFLD中,體質(zhì)量減輕≥總體質(zhì)量10%的患者中,有90%的患者NASH消退,一年后45%的患者出現(xiàn)一期纖維化減輕[47]。對(duì)于患者體質(zhì)量反彈的影響和長(zhǎng)期結(jié)果目前尚不清楚。

研究[48]發(fā)現(xiàn),HIV感染者進(jìn)行結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng),無(wú)論有無(wú)飲食干預(yù),都可以減少腹部肥胖,結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng)對(duì)HIV感染者NAFLD作用的研究數(shù)據(jù)尚缺乏。另外,有研究發(fā)現(xiàn)HIV感染者出現(xiàn)身體虛弱[49]和骨骼肌減少癥[50]的概率很高,這可能會(huì)降低患者的生活質(zhì)量和進(jìn)行日常活動(dòng)的能力。

在經(jīng)活檢證實(shí)為NASH的非糖尿病患者中,每日口服維生素E 800單位,持續(xù)96周可改善NASH。在成人糖尿病患者中,每日口服45 mg吡格列酮,持續(xù)18個(gè)月可改善NASH,并可能減少肝纖維化。但以上兩種治療方法都有潛在的副作用:維生素E可能增加患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn),而吡格列酮有增加體質(zhì)量、加重充血性心力衰竭和誘發(fā)膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)[51]。目前對(duì)于這兩種治療方法在HIV感染者NAFLD中的治療效果尚未見(jiàn)報(bào)道,但改善NASH效果較為明顯。頭孢尼維酸是一種人趨化因子C-C-基元受體2和5(CCR2、CCR5)的雙效抑制劑,可抑制HIV進(jìn)入靶細(xì)胞。CCR2、CCR5在NASH中呈過(guò)表達(dá)。頭孢尼維酸能改善NAFLD患者的肝酶和循環(huán)纖維化標(biāo)志物。在未患有HIV的個(gè)體中,頭孢尼維酸顯著改善了肝纖維化而對(duì)脂肪性肝炎沒(méi)有影響。由于同時(shí)具有抗HIV活性,在HIV感染者抑制性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中,頭孢尼維酸有望用于NASH的治療[52]。最近的一項(xiàng)研究[53]發(fā)現(xiàn),使用雷特格韋與HIV感染者NAFLD的肝脂肪變性呈負(fù)相關(guān),但仍需要更大規(guī)模的研究來(lái)闡明整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑和NAFLD之間的具體關(guān)系。替莫瑞林是一種生長(zhǎng)激素釋放類(lèi)似物,因其可以促進(jìn)生長(zhǎng)激素的釋放,并能減少腹部和肝臟的脂肪,被美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療HIV相關(guān)的腹部脂肪堆積。一項(xiàng)有關(guān)替莫瑞林對(duì)HIV感染者NAFLD影響的隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)[54]結(jié)果顯示,接受替莫瑞林的患者比接受安慰劑的患者肝脂肪分?jǐn)?shù)降低更為明顯,提示替莫瑞林可能有望用于HIV感染者NAFLD的治療[54]。Aramchol是以色列Galmed Pharmaceuticals公司研制的一種膽酸與花生酸結(jié)合物,主要作用為抑制肝星狀細(xì)胞中硬脂酰輔酶A去飽和酶1的活性,同時(shí)可誘導(dǎo)PPARγ受體增加。在一項(xiàng)對(duì)60例經(jīng)活檢證實(shí)無(wú)HIV的NAFLD患者的研究[55]中發(fā)現(xiàn),服用Aramchol的患者,肝臟脂肪率明顯改善。在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,研究者在通過(guò)MRI-PDFF確診為NAFLD的患者中,比較了每日口服600 mg Aramchol和安慰劑12周對(duì)50例HIV感染者的療效,發(fā)現(xiàn)患者的肝臟脂肪并沒(méi)有顯著減少。在另一項(xiàng)研究[56]中也發(fā)現(xiàn),法尼素X受體、PPARα/δ和胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑在非HIV患者中,可能有改善NAFLD的應(yīng)用前景。

HIV感染者NAFLD的治療包括對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的選擇。雖然早期的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可能會(huì)導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生,但現(xiàn)今的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可能對(duì)患者的益處更大。

6 HIV感染者NAFLD的臨床管理

目前,臨床有關(guān)HIV感染者NAFLD的研究數(shù)據(jù)還是比較有限。飲食和鍛煉仍然是HIV感染者NAFLD的主要干預(yù)措施。對(duì)于NAFLD患者(需要排除其他原因的肝病),可以使用無(wú)創(chuàng)診斷臨床預(yù)測(cè)模型(如FIB-4)進(jìn)行初始風(fēng)險(xiǎn)分層。

FIB-4較低(<1.3)的患者,發(fā)生重度纖維化的可能性較低,可以通過(guò)生活方式干預(yù)進(jìn)行控制。FIB-4較高(>2.67)的患者,應(yīng)推薦至肝病專(zhuān)家進(jìn)行肝病評(píng)估。FIB-4中等(1.3～2.67)的患者,可以通過(guò)血清纖維化標(biāo)志物或瞬時(shí)彈性成像技術(shù)等,進(jìn)行進(jìn)一步的分期。重度纖維化風(fēng)險(xiǎn)較低的患者,應(yīng)建議進(jìn)行如上所述的生活方式的干預(yù)。患有中度至高度纖維化風(fēng)險(xiǎn)的患者,應(yīng)轉(zhuǎn)診至肝病專(zhuān)家,以考慮肝活檢、藥物治療和參與臨床試驗(yàn)。對(duì)于HIV感染者更具體的指導(dǎo)方針,包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的推薦等,但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)為這些指導(dǎo)方針提供基礎(chǔ)研究信息。對(duì)于新出現(xiàn)的藥物治療伴有NASH和纖維化HIV感染者的效果,也需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估。

隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的成功,HIV感染者的壽命普遍延長(zhǎng),因此,預(yù)防和治療其新發(fā)疾病尤為重要。關(guān)注HIV感染者NAFLD防治,并推進(jìn)傳染病專(zhuān)家、肝病專(zhuān)家和科研工作者之間的合作,對(duì)于提高對(duì)HIV感染者NAFLD的認(rèn)識(shí)、降低其發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:蘆佳駿負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),資料分析,撰寫(xiě)論文;蘆佳駿、費(fèi)發(fā)珠參與收集數(shù)據(jù),修改論文;任賓負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路,指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。