CT灌注成像Tmax參數對急性前循環缺血性腦卒中患者預后的預測價值

張佳慧 徐 運

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，江蘇 南京 210003

歐洲合作急性卒中研究-Ⅲ（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS Ⅲ）延長了急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的時間窗口，明確急性缺血性腦卒中發病時間在3～4.5 h 的患者仍可受益于阿替普酶靜脈溶栓治療［1］。研究表明缺血腦組織的有效再灌注和責任血管的再通可挽救缺血半暗帶（缺血半暗帶定義為可通過再灌注治療成功挽救的腦組織區域），進一步降低腦卒中患者的致殘率和致死率［2］。通過現有的影像學檢查評估靜脈溶栓患者的側支循環及腦組織有效再灌注程度，可達到預測腦卒中患者預后的目的。

CT 灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）和灌注磁共振成像技術（magnetic resonance perfusion，MRP）均可用于評估局灶腦組織的再灌注情況。其中，CT灌注因掃描時間更短，在顯示“錯配”現象進行再灌注治療有效性評估上較MR 灌注更廣泛用于臨床和科研［3］，可快速、清楚地分辨缺血半暗帶區域和梗死核心區域［4-7］。Tenecteplase 試驗和DEFUSE 2結果均表明，基于灌注磁共振成像技術呈現的“錯配”現象制定個體化診療方案在未來急性缺血性腦卒中患者的臨床決策上具有巨大潛力［8］。最大達峰時間（time to maximum，Tmax）是灌注成像參數中較為重要的一個參數，代表去卷積算法后組織殘余功能達到最大值所需的時間，廣泛用于界定缺血半暗帶范圍［9-11］。目前界定缺血半暗帶范圍的最常用界值為Tmax≥6 s。研究表明Tmax不僅可用于估算梗死灶的最終體積還可預測缺血腦組織的結局走向［12-14］，因此本次研究選取CT 灌注成像提供的Tmax 參數作為重點研究參數。患者發病至掃描的間隔時間可能是影響灌注成像參數的重要因素，本研究團隊通過新定義一個Tmax-time index參數減弱這一影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象本次研究為一項單中心回顧性研究，通過病例系統對2014-03—2020-09 就診于南京鼓樓醫院的急性缺血性腦卒中患者進行篩選，入組患者需同時符合以下條件：（1）發病4.5 h內首診到達醫院診斷為急性腦梗死；（2）符合前循環梗死的癥狀特點［15］；（3）于發病48 h 內完成CT 灌注掃描；（4）均接受阿替普酶靜脈溶栓治療；（5）發病72 h內完成頭顱磁共振彌散加權像（diffusion-weighted imaging，DWI）掃描；（6）DWI 提示側腦室旁的急性腦梗死單個病灶。

排除標準：（1）前循環有一條或多條狹窄＞50%的動脈者；（2）缺少90 d mRS 評分者；（4）CT 灌注原始圖像質量較差影響后處理者；（5）合并腦動脈夾層、腦動脈瘤等疾病，或合并嚴重慢性疾病、腫瘤、血液病等可能生存時間＜1 a者。

1.2 收集一般臨床資料記錄患者的年齡、性別、2型糖尿病、原發性高血壓、心房顫動、發病至CT灌注掃描的間隔時間、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分、90 d 改良Rankin 評分（modified Rankin scale，mRS）等基線資料。良好預后定義為發病第90 天隨訪時患者的mRS評分≤1分。

1.3 影像學參數使用美國GE公司的64排螺旋CT機作為掃描機器。患者取仰臥位，使用碘對比劑50 mL，注射速率5 mL/s，注射對比劑后延遲5 s 開始掃描。掃描參數按如下條件：球管電流125 mA，球管電壓80 kV，總掃描時間60 s，旋轉時間1 s，掃描間隔2 s，準直器40 mm×5 mm［15］。DWI 用于確定有無新發梗死灶、梗死灶數量及所處位置。

1.4 影像學處理由兩名影像科主治醫師使用CT Kinetics 軟件對CT 灌注原始影像進行處理。在原始灌注圖像上勾畫出CT 值最低的區域作為感興趣區（region of interest，ROIs），使用CT Kinetics 軟件將各個灌注參數的彩色函數圖上疊加在原始圖像中ROIs相對應的區域，軟件可通過特定算法計算出ROIs 區域的各個灌注參數值。當對ROIs區域畫取存在不同意見時，兩名影像科醫師同時決定最終適合作為ROIs的區域。見圖1。

圖1 ROIs的畫取，A、B分別是兩名影像科主治醫師對同一病例ROIs的選取Figure 1 The drawing of ROIs，A and B are the selection of ROIs of the same case by two radiologists respectively

發病至灌注掃描間隔的時間差別較大時腦側支循環和腦組織的血流動力學可能發生變化，為避免這一因素對研究結果的干擾，引入Tmax-time index參數，定義為Tmax 與發病至CT 灌注掃描間隔時間的比值。

1.5 統計學分析所有數據使用SPSS 23.0 軟件包進行統計學分析。使用均數±標準差（±s）表示連續變量，非參數檢驗對符合非正態分布的數據進行組間比較，使用斯皮爾曼等級相關進行相關性分析，隨后進行單因素及多因素回歸分析，根據樣本量選擇改進比例風險模型（COX回歸模型）進行分析。受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線用來分析檢驗方法的敏感性和特異性，并進一步對有統計學意義的參數進行最佳臨界值的確定。P＜0.05 時為差異有統計學意義。

2 結果

最終納入研究患者26例，其中男8 例（30.8%），女18 例（69.2%）；年齡中位數63（四分位數間距56.75～68.25）歲，患者發病至CT灌注掃描間隔時間中位數23（四分位數間距19～24）h，入院時NIHSS評分中位數8（四分位數間距4～12）分；原發性高血壓17 例（57.5%），2 型糖尿病16 例（61.5%），心房顫動14例（53.8%）。依據90 d mRS 評分分為mRS≤1 組和mRS＞1 組。2 組間除入院時NIHSS評分有統計學差異（P=0.03）外，余基線資料組間比較均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者基線資料對比Table 1 Comparison of baseline data between two groups

進一步分析2 組間Tmax 參數及Tmax-time index 參數是否存在差異，并對其他灌注參數進行組間差異性分析，結果顯示，2 組間Tmax 參數（P=0.019）及Tmax-time index（P=0.009）差異有統計學意義，余灌注參數差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組患者灌注參數比較 （±s）Table 2 Comparison of perfusion parameters between the two groups （±s）

表2 2組患者灌注參數比較 （±s）Table 2 Comparison of perfusion parameters between the two groups （±s）

參數Tmax Tmax-time index CBF CBV MTT PS mRS≤1組1.45±1.02 1.02±0.73 38.8±15.75 4.49±5.18 5.64±2.91 0.08±0.13 mRS＞1組3.49±2.24 2.93±2.52 31.27±16.58 3.15±2.07 5.70±2.02 0.05±0.04 P值0.019 0.009 0.31 1.0 0.31 0.37

進一步對Tmax參數及Tmax-time index參數與患者90 d mRS 評分進行斯皮爾曼相關性分析，結果顯示，Tmax參數、Tmax-time index參數不僅與90 d mRS評分呈正相關（Tmax：ρ=0.419，P=0.033；Tmax-time index：ρ=0.438，P=0.025），且與90 d mRS≤1存在正相關性（Tmax：ρ=0.468，P=0.016；Tmax-time index：ρ=0.526，P=0.006）。余灌注參數與患者90 d mRS 評分無明顯相關性。見表3。

表3 灌注參數與90 d mRS評分的相關性Table 3 Correlation between perfusion parameters and mRS scores at 90-day

單因素COX回歸分析顯示Tmax-time index參數與急性缺血性腦卒中患者90 d mRS≤1 獨立相關（RR=0.40，95%CI0.168～0.955，P=0.039）。將P＜0.1 的年齡、吸煙、NIHSS 評分、心房顫動及發病到掃描間隔時間設為自變量，mRS≤1 作為因變量納入回歸方程進行多因素回歸分析，結果顯示，在調整混雜因素后Tmax、Tmax-time index 參數均與90 d mRS≤1 獨立相關（Tmax：RR=0.28，95%CI0.082～0.954，P=0.042；Tmax-time index：RR=0.33，95%CI0.116～0.955，P=0.041）。見表4。

表4 Tmax及Tmax-time index參數的單因素和多因素分析Table 4 Univariate and multivariate analysis of Tmax and Tmax-time index parameters

將Tmax 參數、Tmax- time index 參數與90 d mRS≤1 構建ROC 曲線，并進行約登指數分析，結果提示Tmax＜1.25 s 可預測患者90 d mRS≤1（P=0.019，95%CI0.618～0.991，特異性57.1%，敏感性94.7%，AUC=0.805），Tmax-time index＜1.08 可用于預測90 dmRS≤1 患者（P=0.009，95%CI0.661～1.000，特異性85.7%，敏感性89.5%，AUC=0.842）。二者對90 d mRS≤1患者的預測效力一致（P=0.63）。見圖2。

圖2 A：Tmax 與90 d mRS≤1 的ROC 曲線；B：Tmax-time index 與90 d mRS≤1 的ROC曲線Figure 2 A：ROC curve of Tmax and 90 d mRS≤1；B：ROC curve of Tmax-time index and 90 d mRS≤1

3 討論

本研究顯示，臨床可通過發病48 h 內完成的CT灌注成像提供的Tmax參數和Tmax-time index參數預測接受阿替普酶靜脈溶栓治療后急性前循環缺血性腦卒中患者的預后，Tmax＜1.25 s 及Tmax-time index＜1.08可作為預測急性缺血性腦卒中患者是否具有臨床良好預后的最佳界值，且二者預測效力無統計學差異。

盡早有效再灌注缺血腦組織并及時開通責任血管已被證明是防止梗死核心區域進一步擴大和改善患者臨床預后的有效方法。然而，卒中介入治療Ⅲ期試驗（interventional management of stroke Ⅲ，IMS-Ⅲ）研究表明，血管再通并不意味著患者預后良好，即使全腦數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）顯示重度狹窄的責任血管已成功再通（改良性腦梗死溶栓評分，即mTICI評分達2b級以上，完全閉塞的責任血管再通達50%～99%），也只有48%的患者有良好的臨床預后［16］。也有研究者持不同意見，認為責任血管成功再通就代表缺血腦組織可以得到有效再灌注［17-22］。目前多數研究者贊同前一觀點，導致嚴重狹窄或閉塞的責任血管再通并不意味著缺血腦組織的功能可得到完全恢復，部分腦組織最終仍不能存活，無效的再灌注甚至會造成再灌注損傷，引起患者癥狀進一步加重［23］。在對急性腦梗死患者神經功能缺損恢復程度的預測分析過程中，腦組織功能的恢復情況和責任血管再通狀況同樣重要，甚至更應得到重視［24］。因此，本次研究致力于探討急性腦卒中患者缺血后腦組織灌注情況，分析灌注參數與臨床預后的相關性。灌注成像可用于評估腦組織的灌注情況，CT 灌注成像和MR 灌注成像技術呈現的各個灌注參數在研究結果中具有高度一致性，可相互替代［25］，而CT 灌注成像的掃描時間更短，使其比灌注磁共振成像在臨床應用中更為普遍。Tmax參數可用于評估腦側支循環和缺血腦組織的殘余功能，這一結果在既往研究中已被報道。本研究表明，Tmax 和Tmax-time index 參數在預測靜脈溶栓急性前循環缺血性腦卒中患者最終的臨床預后上也有潛在價值。

Tmax參數在臨床應用及科學研究中多用于區分缺血半暗帶范圍。既往研究表明，Tmax 參數可協助判斷缺血早期是否有側支血管的形成或血管內治療后缺血腦組織的再灌注情況［26］。因此，延長時間進行溶栓治療急性神經功能缺損-血管內治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）等研究劃定Tmax＞6 s腦組織處于低灌注狀態［27-28］。目前研究者仍期望找到最適合的影像學參數對急性缺血性腦卒中患者的腦功能缺損程度進行量化，從而判斷腦組織得到再灌注后細胞功能是否可恢復，在預測存在嚴重神經功能缺損的腦卒中患者遠期功能恢復程度上具有重要意義，同時也可協助血管內治療的決策制定。遺憾的是，目前研究結果尚無統一意見［29-31］。多項研究表明，Tmax＞8 s 或10 s 的急性缺血性腦卒中患者進行血管內治療與良好的遠期臨床預后存在明顯的線性相關，存在大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）嚴重狹窄甚至閉塞的急性腦卒中患者均實現血管成功再通［32-33］。彌散加權和灌注成像評估急性缺血性卒中研究（Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution Study，DEFUSE）表明，在未實現有效缺血再灌注的腦卒中患者群體中，Tmax＞4 s比Tmax＞2 s更能準確地估算最終核心梗死灶的體積［34］。也有研究表明，當Tmax＞14 s時急性腦卒中患者出現癥狀性卒中后再出血的風險更大［35］。因此，在各個灌注成像參數中，Tmax參數在協助制定腦卒中患者的診療方案上有重要價值，在判斷缺血腦組織是否能從再灌注中獲益及預測患者神經功能缺損恢復程度等方面也有很大的潛力。本研究顯示，Tmax 和Tmax-time index 參數是急性前循環缺血性腦卒中患者遠期臨床預后的獨立預測因子，當Tmax＜1.25 s 或Tmax-time index＜1.08時患者的臨床預后較好，且二者預測效力無統計學差異。

本次研究仍存在一些不足：（1）本研究為回顧性研究，通過病例系統根據入排標準對患者進行篩選，不少患者因臨床資料不全及影像圖像質量差未納入統計分析，因此樣本量較小，目前本研究團隊正在設計前瞻性研究擴大樣本量；（2）本研究結果僅適用于符合入排標準的急性前循環腦卒中患者；（3）因影像后處理需對比雙側腦灌注參數，因此頭顱MR 提示側腦室旁多個病灶的患者未納入其中。即便如此，本次研究仍提供了新的研究方向，目前各項研究均聚焦于存在合并大血管病變的急性腦梗死患者，部分穿支血管病變即使病灶較小仍具有高致殘性，這類患者不應被忽視。Tmax 參數在對這類患者的神經功能缺損恢復程度的預測上具有巨大的潛在價值。