腦脊液梅毒加熱甲苯胺紅試驗滴度轉陰的麻痹性癡呆患者預后的影響因素

張 依 許東梅

首都醫科大學附屬北京地壇醫院，北京 100050

麻痹性癡呆（general paresis of the insane，GPI）是神經梅毒的一種類型，通常認為是晚期梅毒的一種表現，它是由于梅毒螺旋體感染中樞神經系統造成的一種疾病，表現為智能與情感障礙、人格與行為改變，占神經梅毒的10%～12%［1-2］。

近年來，隨著梅毒發病率的增加，GPI 發病率呈上升趨勢，且由于此類患者認知及生活能力喪失，嚴重影響生活質量及其家庭。有關GPI 的診斷與治療方法已有指南及共識，部分研究認為腦脊液實驗室指標尤其滴度轉陰即預后良好［3-4］。隨著研究的深入，本研究團隊發現即使經過規律且足量治療后患者腦脊液梅毒加熱甲苯胺紅試驗（tolulized red unheated serum test，TRUST）滴度已經轉陰，其臨床表現有無好轉以及能否回歸正常工作和生活也不盡相同。目前關于此方面的研究報道仍是空白，本次研究分析2021-01-01—12-31 首都醫科大學附屬北京地壇醫院的GPI治療后腦脊液TRUST滴度轉陰患者預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021-01-01—12-31首都醫科大學附屬北京地壇醫院神經內科GPI患者38例。入組標準：（1）18 歲以上；（2）符合神經梅毒診斷標準；（3）符合麻痹性癡呆診斷標準；（4）治療后腦脊液TRUST 轉陰；（5）均為青霉素驅梅治療（頭孢曲松等其他藥物驅梅治療與青霉素相比效果存在爭議，有研究認為其效果不亞于青霉素［5］）；（6）隨訪資料完整。排除標準：（1）年幼者；（2）患病前即存在精神疾病者；（3）合并其他類型的癡呆患者，如阿爾茨海默病、帕金森病、血管性癡呆等；（4）合并其他中樞神經系統感染性疾病者，如HIV 感染等（雖有研究表示HIV感染對神經梅毒癥狀無明顯影響［6］，但感染本身可影響患者生化指標，故除外）。

根據生活自理能力和認知情況分為預后良好組和預后不良組。預后良好組（n=18）：日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）評分滿分同時認知恢復至正常或接近正常水平者，具體標準為簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）提示無明顯認知障礙。預后不良組（n=20）：生活自理能力下降（ADL 評分受損）以及仍存在認知障礙（MMSE評分提示認知障礙）者。

1.2 觀察指標

1.2.1 臨床特征：包括性別、年齡、文化程度。

1.2.2 實驗室檢查指標：患者腦脊液TRUST 滴度轉陰時的血液TRUST 滴度、當時的腦脊液白細胞計數和蛋白定量。

1.2.3 影像學指標：頭顱磁共振是否存在皮層及邊緣系統等能夠影響認知功能的病灶。

1.3 統計學方法采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理，2組間比較，計量資料且符合正態分布（蛋白定量、白細胞計數等）采用兩獨立樣本t檢驗；滴度等不符合正態分布，2 組比較采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征38 例患者臨床資料見表1，預后良好組平均年齡55.44 歲，預后不良組平均年齡57.25歲，大致相仿。性別方面，2 組均為男16 例，預后良好組女2 例，預后不良組女4 例。文化程度方面，預后良好組高中及以上學歷10例，初中6例，小學2例，高中以上學歷占比55.6%；預后不良組高中以下學歷13例，高中以上占比35%。患者預后與年齡、性別相關性不大，而與其文化程度存在一定相關性，預后良好組文化程度較高。

表1 38例患者的年齡、性別及文化程度情況Table 1 Age，sex and education of 38 patients

2.2 實驗室指標

2.2.1 腦脊液TRUST滴度轉陰時的血TRUST滴度：2組患者腦脊液TRUST 滴度轉陰時的血TRUST 滴度見表2。2 組血TRUST 滴度比較差異無統計學意義（P=0.506）。

表2 腦脊液TRUST滴度轉陰時2組患者血清TRUST滴度比較Table 2 Comparison of serum TRUST titers between the two groups when CSF TRUST titers turned negative

2.2.2 腦脊液TRUST滴度轉陰時的腦脊液白細胞計數和蛋白定量：2 組患者腦脊液TRUST 滴度轉陰時的白細胞計數和蛋白見表3。2 組白細胞計數、蛋白定量比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）。

表3 腦脊液TRUST滴度轉陰時2組患者腦脊液蛋白定量和白細胞計數比較Table 3 Comparison of CSF protein quantitation and leukocyte count between the two groups when CSF TRUST titer turned negative

2.3 影像學檢查2組頭顱磁共振有無皮層及邊緣系統等影響認知的病變結果見表4，預后良好組5例患者頭顱磁共振顯示存在影響認知的異常信號，約占27.8%；預后不良組8例患者存在影響認知的異常信號，占40.0%。采用四格表資料的Fisher 確切概率法，差異無統計學意義（P=0.833），2組間頭磁共振總體異常率大致相同。

表4 2組患者的頭磁共振情況（例）Table 4 Head magnetic resonance of patients in the two groups （n）

3 討論

神經梅毒多發生于梅毒螺旋體感染的3～20 a，是由于梅毒螺旋體入侵神經系統所致病變，通常被認為是梅毒感染的晚期［7］。GPI 是神經梅毒的一種較為嚴重的類型，是由于梅毒螺旋體感染腦實質從而引發的認知功能障礙，常伴有精神行為異常。若不及時治療可使患者的工作生活受到極大影響，甚至出現嚴重的癡呆、肢體癱瘓、死亡［8］。治療過程中患者癥狀多變，且麻痹性癡呆患者問診、體格檢查通常配合不佳，所以，為了更好地完善患者病情的評估及預后判斷，尋找可靠的實驗室依據至關重要。許多研究致力于尋找神經梅毒預后的影響因素，其中包括血清TRUST、腦脊液白細胞和蛋白定量等［9-10］。

研究認為腦脊液TRUST滴度轉陰為患者預后良好的表現［3］，甚至以此為判斷預后的標準，進一步研究其影響因素。本研究團隊認為此理解是錯誤的，本次研究中38例患者腦脊液TRUST滴度全部轉陰，但18 例患者預后良好，20例患者的癥狀并未得到明顯改善，所以認為腦脊液TRUST滴度轉陰并非代表患者臨床預后良好。本次研究中預后良好組與預后不良組比較，患者年齡和性別無統計學差異，而預后良好組患者的文化程度較高，高等學歷人數明顯較多。

血清學檢查方面，有研究認為神經梅毒患者和普通梅毒患者血清TRUST滴度存在差異［9，11-12］，也有研究認為早期梅毒患者血清TRUST 滴度≥1∶32的神經梅毒發生風險高［13］。同時，研究表明血清初始TRUST 滴度每增高2 倍，其患神經梅毒的風險增高1.808 倍［14］。這些研究說明血清TRUST 滴度與神經梅毒的發生、發展存在相關性，但對于經青霉素規律治療后的晚期梅毒來說，治療均可使其血清TRUST滴度下降至較低水平，但預后各不相同。本研究中預后良好組與預后不良組血清TRUST滴度未發現統計學差異，提示血TRUST 滴度雖與早期梅毒發展成神經梅毒存在相關性，但其與GPI這類晚期梅毒的治療后轉歸及預后的相關性還有待研究。

腦脊液白細胞和蛋白定量方面，許多研究報道腦脊液中白細胞計數和蛋白定量升高與患者預后不佳相關［15-18］。白細胞升高提示患者顱內感染后的炎性反應，而蛋白定量升高可能與梅毒螺旋體感染后血腦屏障通透性改變相關。然而，有研究認為腦脊液白細胞的異常可能貫穿神經梅毒的全過程［19］，所以對于無癥狀和有癥狀患者的白細胞異常，未發現其統計學意義。本次研究中患者腦脊液白細胞計數和蛋白定量的升高與患者的預后不佳均存在相關性。

顳葉內側的萎縮被認為是影響認知障礙預后的因素之一［20］。本次研究中38例患者麻痹性癡呆診斷明確，但其影像學并非均有皮層或邊緣系統的累及，部分患者可見顳葉萎縮（圖1），但其預后也不盡相同，可見麻痹性癡呆雖為實質性神經梅毒，但頭顱磁共振并非均有病灶，造成其發病的病理生理機制非常復雜，并非簡單的皮層或邊緣系統的炎性病灶。本次研究中預后良好組頭顱磁共振異常患者約占27.7%，預后不良組占40.0%，2 組比較無統計學差異，影像學可見的皮層和邊緣系統病灶與患者預后無明顯相關性。

圖1 1例麻痹性癡呆患者的頭顱增強磁共振成像Figure 1 Enhanced magnetic resonance imaging of the head of a patient with paralytic dementia

神經梅毒麻痹性癡呆患者經規律且足量足療程治療后雖然腦脊液TRUST 轉陰，但不代表患者預后良好，其預后與患者文化程度、血清TRUST、腦脊液白細胞計數和蛋白定量存在相關性。在此類患者診療過程中，需關注這些指標的變化，規范治療，改善預后。