應(yīng)用列線圖模型預(yù)測(cè)急性非心源性卒中大血管病變患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化情況

張雪玲 王一峰 孫 威 林曉光 劉芹芹 陳念東 杜 娟 杜合賓 王黎明

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800

急性非心源性卒中大血管病變是臨床較為常見的心腦血管疾病［1］，臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，急性非心源性卒中大血管病變發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)腦卒中的發(fā)生是由于病變血管附壁血栓在血液循環(huán)作用下到達(dá)腦部動(dòng)脈造成的［3］，隨著血液循環(huán)的作用，在短時(shí)間內(nèi)造成局部腦組織的缺血缺氧，極易導(dǎo)致腦部組織的不可逆性損傷［4］。急性非心源性卒中大血管病變患者的病情進(jìn)展較為迅速，同時(shí)局部梗死面積較大，對(duì)患者的生命安全造成較大威脅［5］。

對(duì)于急性非心源性卒中大血管病變患者，最為有效的治療措施是及時(shí)有效開展靜脈溶栓，但也存在較高的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)［6］。隨著出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的升高，臨床致死率及致殘率也隨之上升［7］，所以，在對(duì)患者開展溶栓治療中，及時(shí)有效地對(duì)出血轉(zhuǎn)化情況進(jìn)行評(píng)估及預(yù)測(cè)對(duì)于患者的預(yù)后改善有積極意義［8-9］。本研究應(yīng)用列線圖模型預(yù)測(cè)急性非心源性卒中大血管病變患者溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)化情況，以期對(duì)臨床不良事件及時(shí)進(jìn)行預(yù)測(cè)。

1 資料和方法

1.1 一般資料本次研究為一項(xiàng)前瞻性研究，以2019-01—2021-12徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院采取靜脈溶栓治療的急性非心源性卒中大血管病變患者120 例為研究對(duì)象，其中男69 例，女51 例，年齡53～75（66.47±1.02）歲，體重指數(shù)23.11～26.86（24.43±2.12）kg/m2，發(fā)作至入院時(shí)間（3.33±1.09）h。所有患者均采取靜脈溶栓治療，患者和（或）家屬均簽署知情同意書，并經(jīng)倫理委員會(huì)論證通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《2019 中國腦血管病臨床管理指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性起病，伴缺血性卒中導(dǎo)致的局灶或全面性神經(jīng)功能缺損；經(jīng)CTA、MRA或DSA證實(shí)為顱內(nèi)大血管閉塞；（2）所有患者出現(xiàn)臨床癥狀不足4.5 h；（3）既往無房顫等嚴(yán)重心臟疾病；（4）溶栓前完善顱腦CT檢查，排除顱內(nèi)出血。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為顱內(nèi)出血者，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦實(shí)質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血、硬膜外出血等；（2）既往有顱內(nèi)出血史或嚴(yán)重顱腦外傷史者；（3）顱內(nèi)感染，顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤患者；（4）溶栓前顱腦CT 提示大面積梗死者；（5）近期在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺者；（6）近3 個(gè)月發(fā)生顱內(nèi)或脊椎手術(shù)者；（7）出血傾向者；（8）2 d 內(nèi)接受過肝素治療者；（9）使用抗凝劑者；（10）正在采用Ⅹa因子抑制劑以及凝血酶抑制劑治療者；（11）低血糖患者。

1.2 研究方法所有患者均采取靜脈溶栓治療。患者入院后，首先對(duì)靜脈溶栓治療的禁忌證進(jìn)行排查，隨后建立靜脈通道，給予患者吸氧，參數(shù)設(shè)定為2～3 L/min，同時(shí)做好生命體征監(jiān)測(cè)。采取阿替普酶（德國勃林格殷格翰大藥廠，注冊(cè)證號(hào)：S20110052）0.9 mg/kg治療，溶栓治療24 h后，及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行腦CT復(fù)查，同時(shí)結(jié)合患者的臨床癥狀，及時(shí)采取阿司匹林及氯吡格雷等常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組患者的一般資料比較：分別對(duì)2組患者的性別、年齡、酗酒、吸煙、腦卒中史、高血壓、冠心病、糖尿病、大腦中動(dòng)脈高密度征（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）、前循環(huán)病變、急性腦卒中早期CT 評(píng)分（acute stroke program early CT score，ASPECTS）、收縮壓、舒張壓、血小板計(jì)數(shù)、基線血糖水平、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）［10］評(píng)分進(jìn)行比較。

1.3.2 多因素Logistic回歸分析：采用多因素Logistic回歸模型分析影響患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。

1.3.3 列線圖模型：將以上多因素分析篩選的因素進(jìn)行列線圖模型預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)急性非心源性卒中大血管病變患者溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)化情況。

1.3.4 ROC 曲線分析：分別對(duì)以上模型采用ROC 曲線分析，研究以上模型對(duì)溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，均符合正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組患者的一般資料比較出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組患者合并高血壓、合并冠心病、HMCAS、前循環(huán)病變、ASPECTS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表1。

表1 出血轉(zhuǎn)化組與非出血轉(zhuǎn)化組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data between patients in the hemorrhage conversion group and the non-hemorrhage conversion group

2.2 多因素分析通過多因素Logistic回歸分析，患者合并高血壓、合并冠心病、HMCAS、前循環(huán)病變、較低的ASPECTS評(píng)分以及較高的NIHSS評(píng)分均是造成患者出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，見表2～3。

表2 賦值情況Table 2 Assignment situation

表3 出血轉(zhuǎn)化的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of bleeding transformation

2.3 列線圖模型預(yù)測(cè)急性非心源性卒中大血管病變患者溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)化通過列線圖模型預(yù)測(cè)分析，可認(rèn)為合并高血壓、合并冠心病、HMCAS、前循環(huán)病變，以及ASPECTS 評(píng)分＜4.11分、NIHSS評(píng)分＞12.33 分的急性非心源性卒中大血管病變患者存在溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，見圖1。溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化患者的CT及MRI圖像見圖2～3。

圖1 列線圖模型預(yù)測(cè)急性非心源性卒中大血管病變患者溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)化Figure 1Line diagram model predicts hemorrhage transformation after thrombolytic therapy in patients with acute non-cardiac stroke with great vascular disease

圖2 左側(cè)顳島葉、基底節(jié)區(qū)腦梗死，溶栓后基底節(jié)區(qū)出血的磁共振FLAIR序列像Figure 2 FLAIR sequence images of cerebral infarction in the left temporal insula and basal ganglia and basal ganglia hemorrhage after thrombolysis

圖3 左側(cè)額、顳、島葉腦梗死溶栓后出血CT圖像Figure 3 CT images of hemorrhage after thrombolysis in left frontal, temporal and insular cerebral infarction

2.4 ROC曲線分析通過ROC曲線分析，列線圖模型對(duì)急性非心源性卒中大血管病變患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)曲線下面積為0.875，預(yù)測(cè)效能較好，見圖4。

圖4 ROC曲線分析Figure 4 ROC curve analysis

3 討論

非心源性腦卒中主要指動(dòng)脈粥樣硬化腦卒中、腔隙性腦卒中或隱匿性腦卒中等顱內(nèi)責(zé)任血管缺血、缺氧所導(dǎo)致的缺血性卒中。目前，根據(jù)急性非心源性腦卒中患者治療推薦指南［11-12］，臨床上首選阿普替酶進(jìn)行靜脈溶栓治療［13］，而靜脈溶栓治療易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化并導(dǎo)致不良預(yù)后［14-17］。

本次研究中120 例急性非心源性卒中大血管病變患者靜脈溶栓治療后19 例發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，發(fā)生率15.83%。溶栓后出血轉(zhuǎn)化是缺血性損傷、再灌注、凝血障礙等多因素導(dǎo)致的血腦屏障通透性增加的一種病理過程。通過對(duì)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行多因素分析并通過列線圖模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)高血壓、冠心病、HMCAS、前循環(huán)病變，以及較低的ASPECTS評(píng)分、較高的NIHSS評(píng)分均是造成腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)高血壓是靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。目前關(guān)于高血壓史作為出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素還存在一些爭議［18-21］，但毋庸置疑的是，慢性高血壓會(huì)導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，血流再灌注損傷、血管內(nèi)壁受損導(dǎo)致血液滲漏，繼發(fā)出血轉(zhuǎn)化，同時(shí)高血壓會(huì)損害側(cè)支循環(huán)，降低腦動(dòng)脈閉塞時(shí)腦組織維持足夠氧合的能力［18］，促進(jìn)活性氧的堆積和炎癥因子的釋放，導(dǎo)致血腦屏障的進(jìn)一步損傷，進(jìn)而導(dǎo)致溶栓后的出血性轉(zhuǎn)化［20］。

在冠心病的疾病進(jìn)展中，患者動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)升高、血壓的不穩(wěn)定造成局部動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損以及血管內(nèi)壁光滑程度降低是繼發(fā)溶栓后出血轉(zhuǎn)化的重要因素［22］。國外的一項(xiàng)薈萃分析研究表明缺血性心臟病會(huì)增加出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，但動(dòng)脈粥樣硬化雖然會(huì)增加患者發(fā)生急性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但卻不會(huì)增加出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)［23］。

本研究提示HMCAS 是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。HMCAS是大腦動(dòng)脈閉塞的重要征象，對(duì)于腦卒中患者預(yù)后的判定具有重要意義［24］。一項(xiàng)研究表明腦卒中治療前CT顯示HMCAS的存在預(yù)示著腦卒中患者靜脈溶栓后3 個(gè)月的不良預(yù)后［25］。伴HMCAS 患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的部位主要是在大腦中動(dòng)脈［26-28］，在HMCAS造成的大腦中動(dòng)脈血栓中，其形成側(cè)支循環(huán)的代償能力較低［29］，所以在疾病進(jìn)展中，由于缺血組織的損傷以及血栓造成的血管壁的破壞較為嚴(yán)重，是導(dǎo)致靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化形成風(fēng)險(xiǎn)較高的原因之一［27］。

本研究表明前循環(huán)梗死是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。前循環(huán)梗死會(huì)引起腦側(cè)支循環(huán)受阻，并發(fā)展為嚴(yán)重的腦水腫，壓迫周圍血管及腦組織，造成缺血、缺氧，損傷血管內(nèi)皮，并導(dǎo)致廣泛的腦組織壞死，造成再灌注損傷、顱內(nèi)出血等溶栓后不良預(yù)后情況［30-31］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)前循環(huán)梗死和后循環(huán)梗死溶栓后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)靜脈溶栓治療患者預(yù)后的作用相似［32］，但大動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)增加前循環(huán)梗死的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，而高血壓和高NIHSS 評(píng)分會(huì)增加后循環(huán)梗死的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)［33］。本研究出血轉(zhuǎn)化組中前循環(huán)梗死所占比例高于后循環(huán)梗死，可能是由于病例數(shù)較少，因此有待進(jìn)一步研究。

本研究中NIHSS 評(píng)分高、ASPECTS 評(píng)分低的患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)也較高，說明缺血、缺氧導(dǎo)致的腦梗死和周圍腦組織水腫會(huì)加劇急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能障礙等不良預(yù)后。目前ASPECTS及NIHSS評(píng)分已用于預(yù)測(cè)和評(píng)估溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，其中ASPECTS 評(píng)分是反映梗死范圍和側(cè)支代償能力的重要指標(biāo)［34］，也是體現(xiàn)溶栓效果和預(yù)后的重要指標(biāo)，ASPECTS 評(píng)分與靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［35］。NIHSS評(píng)分越高表明患者腦梗死和水腫區(qū)域面積越大，發(fā)生神經(jīng)功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)越高［36-37］，暗示腦卒中患者預(yù)后不良。研究表明高NIHSS評(píng)分與出血轉(zhuǎn)化密切相關(guān)［38］，與本次研究結(jié)論一致。在對(duì)以上模型的驗(yàn)證性分析中，該模型對(duì)于腦卒中患者發(fā)生溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)靈敏度及特異度較高，說明通過對(duì)患者的高血壓、冠心病、HMCAS、前循環(huán)病變、ASPECTS 評(píng)分及NIHSS 評(píng)分多種因素的綜合研判和模型分析，對(duì)患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)具有實(shí)際的臨床意義。

本次研究還存在一定的局限性，由于納入研究的樣本量較小，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行模型預(yù)測(cè)過程中存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差，在臨床實(shí)際工作中，不同的臨床分型等指標(biāo)會(huì)延長入院到靜脈溶栓時(shí)間，進(jìn)一步影響患者的溶栓治療效果，所以在對(duì)患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析中，有待日后的多樣本以及多中心分析進(jìn)行驗(yàn)證。

合并高血壓、冠心病、HMCAS、前循環(huán)病變以及較低的ASPECTS 評(píng)分、較高的NIHSS 評(píng)分均是造成急性非心源性卒中大血管病變患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。