急性缺血性腦卒中溶栓后出血患者的預(yù)后及CT灌注成像研究

劉 偉 黃澤玉 宮立新 劉云峰

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院安徽省精神醫(yī)學(xué)中心，安徽 巢湖 238000

急性缺血性腦卒中（acute cerebral infarction，ACI）是臨床上最常見的危重腦血管疾病［1］，靜脈溶栓可在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)半暗帶供血，減少神經(jīng)損傷，降低病死率［2-3］。溶栓治療不是絕對安全的，出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是靜脈溶栓最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，HT 的發(fā)生嚴(yán)重降低溶栓效果，增加患者后期病死率［4-5］。CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）能夠反映血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，為臨床診治提供有效依據(jù)［6-7］。目前，CT灌注成像已被用于ACI患者的診治，并取得良好效果，但CT灌注成像參數(shù)與ACI溶栓治療后HT的相關(guān)性仍不明確［8］。高齡、糖尿病、溶栓時(shí)機(jī)等因素均可能影響ACI 患者溶栓治療后HT的發(fā)生，但HT 的危險(xiǎn)因素尚存在爭議［9-10］。本研究對所有患者進(jìn)行CTP 檢查，對比56 例ACI 溶栓術(shù)后并發(fā)HT患者與150例未發(fā)生HT患者的臨床資料，篩查影響HT 發(fā)生的相關(guān)因素，為臨床甄別溶栓術(shù)后HT高?；颊咛峁﹨⒖肌?/p>

1 對象與方法

1.1 研究對象將安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院2019-06—2021-06 收治的56 例ACI 靜脈溶栓治療后發(fā)生HT 的患者納入HT 組，同期行溶栓治療未發(fā)生HT的150例患者納入NHT組。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性缺血性腦卒中參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：起病急，局灶性或全面性神經(jīng)功能受損，影像學(xué)檢查證實(shí)責(zé)任病灶，排除非血管性原因及腦出血即可確診；②HT診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性缺血性腦卒中初次頭顱CT檢查無出血，溶栓治療3 h后復(fù)查頭顱CT時(shí)可見顱內(nèi)出血，即可診斷為出血轉(zhuǎn)化。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACI 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有靜脈溶栓適應(yīng)證，均在發(fā)病4.5 h 內(nèi)行溶栓治療；③年齡＞18 歲；④臨床資料及溶栓治療3 個(gè)月后預(yù)后隨訪資料完整。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①溶栓治療前3個(gè)月內(nèi)有腦卒中史者；②合并顱內(nèi)腫瘤者；③既往顱內(nèi)出血史者；④急性出血傾向、活動(dòng)性內(nèi)出血者。

1.2 方法

1.2.1 溶栓治療方法：入組患者均采取重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療，rt-PA劑量0.9 mg/kg，最大用量90 mg，前10% rt-PA采取靜脈推注，剩余藥物在60 min內(nèi)靜滴完成。

1.2.2 檢查方法：采用64層螺旋CT機(jī)（德國西門子）進(jìn)行檢查，具體參數(shù)如下：電壓150 kV，電流170 mA，層厚5.0 mm，螺距1.5 mm，掃描速度1 r/s，連續(xù)掃描50 s。記錄表面通透性（permeability surface，PS）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）和腦血流量（cerebral blood flow，CBF）等指標(biāo)。檢查結(jié)束后，將采集的數(shù)據(jù)及圖像傳至ADW4.6工作站進(jìn)行處理，生成圖像。由工作經(jīng)驗(yàn)5 a以上的醫(yī)師對圖像進(jìn)行分析。見圖1～2。

圖1 頭顱CT示左側(cè)尾狀核區(qū)腔隙灶Figure 1 Skull CT scan shows a lacunar focus in the left caudate nucleus region

圖2 頭顱CT 示左側(cè)額頂葉腦內(nèi)血腫，右側(cè)小腦半球腦軟化，右側(cè)丘腦陳舊性腔隙灶Figure 2 Head CT shows intracerebral hematoma in the left frontal parietal lobe，encephalomalacia in the right cerebellar hemisphere，and an old lacunar lesion in the right thalamus

1.2.3 預(yù)后隨訪：溶栓術(shù)后隨訪3 個(gè)月，根據(jù)改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分將患者分為預(yù)后良好組（0～2分）與預(yù)后不良組（＞2分）。1.2.4 收集資料：根據(jù)醫(yī)生臨床工作經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)資料［7-8］，收集以下可能與ACI靜脈溶栓術(shù)后HT相關(guān)的資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、高脂血癥、低鈣血癥、腦缺血、吸煙、梗死部位、溶栓前CT 發(fā)現(xiàn)低密度改變、溶栓前NIHSS 評分、溶栓前WBC、Hb、血尿酸、血糖、血小板計(jì)數(shù)、FIB、PT、ATPP、SBP、DBP、溶栓至發(fā)病時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)處理軟件為SPSS 19.0，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)；先后行單因素及多因素Logistic 回歸分析，篩選影響溶栓后HT 發(fā)生的相關(guān)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者主要灌注參數(shù)比較HT 組患者PS 明顯高于NHT 組，CBV 和CBF 明顯低于NHT 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者主要CT灌注參數(shù)比較 （±s）Table 1 Comparison of main CT perfusion parameters between the two groups （±s）

表1 2組患者主要CT灌注參數(shù)比較 （±s）Table 1 Comparison of main CT perfusion parameters between the two groups （±s）

組別HT組NHT組t值P值n 56 150 PS/（mL·min-1·100 g-1）14.28±1.36 10.28±1.75 15.444＜0.001 CBV/（mL/100 g）1.67±0.81 2.12±0.94 3.196 0.02 CBF/（mL·min-1·100 g-1）14.59±1.72 17.47±1.88 10.005＜0.001

2.2 2 組患者預(yù)后情況術(shù)后隨訪3 個(gè)月，HT 組患者預(yù)后不良發(fā)生率高于NHT 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者預(yù)后情況比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of prognosis between the two groups ［n（%）］

2.3 影響ACI患者靜脈溶栓后并發(fā)HT的單因素分析單因素分析提示，HT組與NHT組糖尿病、房顫、溶栓前NIHSS評分、血尿酸、血糖、SBP、DBP以及發(fā)病至溶栓時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 影響ACI患者靜脈溶栓后并發(fā)HT的單因素分析Table 3 Single factor analysis of HT after intravenous thrombolysis of ACI

2.4 影響ACI 患者靜脈溶栓后并發(fā)HT 的二元Lo-gistic 回歸分析將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入多因素回歸分析模型，以ACI 患者溶栓術(shù)后是否并發(fā)HT 作為因變量Y（發(fā)生HT=1，未發(fā)生HT=0），單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)包括糖尿?。╔1，否=0，是=1）、房顫（X2，否=0，是=1）、溶栓前NIHSS 評分（X3，＜8.0 分=0，≥8.0 分=1）、血尿酸（X4，＜330 μmol/L=0，≥330 μmol/L=1）、血糖（X5，＜8.1 mmol/L=0，≥8.1 mmol/L=1）、溶栓前SBP（X6，＜176 mmHg=0，≥176 mmHg=1）、溶栓前DBP（X7，＜90 mmHg=0，≥90 mmHg=1）、發(fā)病至溶栓時(shí)間（X8，＜3.2 h=0，≥3.2 h=1）作為自變量，行二元Logistic 回歸分析（其中NIHSS評分、血尿酸等計(jì)量資料均經(jīng)繪制ROC 曲線，獲得最大約登指數(shù)時(shí)所對應(yīng)的值作為截?cái)嘀担?。二元Logistic回歸分析提示，房顫、溶栓前NIHSS 評分、血糖、發(fā)病至溶栓時(shí)間是ACI 患者靜脈溶栓后并發(fā)HT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸是其保護(hù)因素。見表4。

表4 影響ACI患者靜脈溶栓后并發(fā)HT的二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis affecting HT after intravenous thrombolysis in ACI patients

3 討論

ACI 發(fā)病率高，危害大，部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的后遺癥，嚴(yán)重影響正常生活［11-13］，如何改善ACI 患者的預(yù)后一直是臨床關(guān)注的問題［14］。ACI 患者病情的發(fā)生及發(fā)展過程與血流異常關(guān)系密切［15-16］。CT灌注成像是團(tuán)注對比劑對感興趣層面進(jìn)行連續(xù)掃描，進(jìn)而獲得時(shí)間-血流動(dòng)力學(xué)變化曲線［17-18］，通過各類數(shù)學(xué)模型能夠有效計(jì)算出各灌注參數(shù)，一定程度上反映組織的灌注情況［19-20］。CT灌注成像具有無創(chuàng)、精準(zhǔn)、快速及分辨率高等優(yōu)勢，已被應(yīng)用于腦卒中的診斷，并表現(xiàn)出良好的效果［21-23］。相關(guān)研究提示CT灌注成像參數(shù)不僅反映患者病情，還能對患者預(yù)后情況作出評估，有利于指導(dǎo)患者治療［24-26］。PS、CBV 及CBF為常用的CT灌注成像參數(shù)［27］，相關(guān)研究表明PS水平越高，CBV和CBF水平越低，患者預(yù)后往往越好［28-29］。本次研究中HT 組患者PS 明顯高于NHT 組，CBV 和CBF 明顯低于NHT 組，說明CT 灌注成像參數(shù)與ACI溶栓后HT關(guān)系密切。

盡管rt-PA 是當(dāng)前治療ACI 最常見、最有效的方式，但rt-PA溶栓后并發(fā)HT會(huì)加劇腦組織損傷，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。未進(jìn)行溶栓治療的腦梗死患者也有可能發(fā)生HT，但溶栓治療后患者HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是未進(jìn)行溶栓治療者的1.5～3.0 倍［30-31］。研究顯示，溶栓后發(fā)生HT患者后期病死率及致殘率高達(dá)80%以上，遠(yuǎn)高于未發(fā)生HT 患者［32］。全面了解可能引起靜脈溶栓后HT的影響因素，準(zhǔn)確評估ACI溶栓患者術(shù)后HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，盡早采取針對性干預(yù)措施，提高溶栓治療安全性與患者預(yù)后具有重要意義。本次研究綜合臨床經(jīng)驗(yàn)與相關(guān)文獻(xiàn)資料，篩選出包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病史、梗死部位、溶栓前NIHSS評分、各類實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、溶栓至發(fā)病時(shí)間等在內(nèi)的24 個(gè)可能與溶栓術(shù)后HT 的相關(guān)指標(biāo)，并對HT 組與NHT 組進(jìn)行比較，然后應(yīng)用二元Logistic 回歸模型進(jìn)行分析，精確控制不顯著因素后，得出與HT 相關(guān)的主要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，HT 組中合并房顫患者占比更高，經(jīng)回歸分析證實(shí)房顫是ACI 溶栓后并發(fā)HT 的危險(xiǎn)因素。房顫患者心房或心耳處所形成的血栓普遍較大，易發(fā)生脫落，進(jìn)而阻塞近端動(dòng)脈，加大腦缺血面積，促進(jìn)HT 的發(fā)生［33］。本次研究中回歸模型得出，在控制其他因素條件下，合并房顫患者溶栓后HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無房顫史者的3.080倍。除心源性因素外，有研究顯示糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)性疾病也與HT的發(fā)生相關(guān)。本研究中HT 與NHT 患者合并糖尿病情況存在差異，但糖尿病最終未進(jìn)入Logistic 回歸方程，而溶栓前血糖水平被證實(shí)是影響HT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與相對于糖尿病，溶栓前血糖檢測更能體現(xiàn)患者血糖水平有關(guān)。高血糖可能通過破壞血腦屏障、促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)改變、破壞神經(jīng)細(xì)胞等多種途徑促進(jìn)HT 的發(fā)生［34］。建議臨床在溶栓前積極進(jìn)行降糖處理，對于減少患者溶栓后HT的發(fā)生具有積極作用。

溶栓前NIHSS 評分與HT 的關(guān)系已有較多報(bào)道［35-36］。NIHSS評分越高往往提示腦梗死面積越大，側(cè)支代償情況越差，同時(shí)也提示患者預(yù)后越差。本研究中溶栓前NIHSS 評分最終進(jìn)入回歸方程，被證實(shí)為影響HT 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與既往研究報(bào)道一致。溶栓治療具有明確的時(shí)間窗，NINDS 協(xié)會(huì)最先提出溶栓應(yīng)在ACI 發(fā)病3 h 內(nèi)進(jìn)行，而2008 年ECASS-Ⅲ將溶栓時(shí)間窗延長至發(fā)病后4.5 h。發(fā)病至溶栓時(shí)間越長，腦缺血情況越嚴(yán)重，有害物質(zhì)堆積越多，腦組織代謝障礙越大，溶栓治療血管再通過程中發(fā)生缺血再灌注損傷即可誘發(fā)HT［37］。本研究納入病例均在發(fā)病后4.5 h 內(nèi)進(jìn)行溶栓治療，但HT 組發(fā)病至溶栓時(shí)間明顯長于NHT 組，溶栓時(shí)間也進(jìn)入回歸模型，被證實(shí)是影響HT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除心源性因素、NIHSS 評分、血糖及溶栓時(shí)機(jī)等因素外，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也是重要的分析內(nèi)容。本研究發(fā)現(xiàn)高水平血尿酸是溶栓術(shù)后HT 的保護(hù)因素。ROMANOS 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平可發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用，減少腦梗死面積。尿酸可通過抑制谷氨酸，抑制脂質(zhì)過氧化，清除溶栓后再灌注損傷所產(chǎn)生的自由基，并中和過氧亞硝酸，減輕有害物質(zhì)對神經(jīng)元的損傷，降低HT發(fā)生率。

CT 灌注成像參數(shù)與ACI 溶栓后HT 關(guān)系密切。ACI溶栓術(shù)后并發(fā)HT者預(yù)后不良發(fā)生率高，而房顫、溶栓前NIHSS評分、血糖、發(fā)病至溶栓時(shí)間是靜脈溶栓后并發(fā)HT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸是其保護(hù)因素。