伴發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙腓骨肌萎縮癥X1型1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

戎丹燕 劉衛(wèi)國(guó) 于 淼 郭志穎 周 昊

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，江蘇 南京 210029

腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth，CMT）的遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳以及X 連鎖遺傳［1-2］。在CMT 中，X 連鎖的腓骨肌萎縮癥X1型（Charcot-Marie-Tooth type 1，CMTX1）是第二常見的類型，占所有CMT 患者的7%～15%［3］。CMTX1 是由于染色體Xq13.1 上的縫隙連接β1（gap junction protein beta 1,GJB1）基因突變所致，為X連鎖顯性遺傳，男性癥狀明顯，女性也可發(fā)病，但癥狀較輕，大多數(shù)患者在7～26 歲發(fā)病［4］。大部分CMTX1患者與其他CMT類似，臨床表現(xiàn)為典型的周圍神經(jīng)受累癥狀，如進(jìn)行性遠(yuǎn)端為主肌肉萎縮、無力和感覺異常，腱反射減弱或消失，CMTX1患者周圍神經(jīng)的神經(jīng)電生理和病理學(xué)檢查多表現(xiàn)為脫髓鞘改變伴明顯軸索變性［5］。CMTX1的特殊性在于發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及腦白質(zhì)病變。本文結(jié)合1 例CMTX1病例重點(diǎn)分析該類患者發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的臨床特征及遺傳學(xué)特點(diǎn)，以期提高神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)本病發(fā)作性癥狀的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者男，18 歲，高中在讀學(xué)生，因“發(fā)作性肢體麻木無力，言語不清”于2021-08-09 入院。患者2021-08-08 夜間突然出現(xiàn)右側(cè)上下肢發(fā)麻感，癥狀持續(xù)時(shí)間約10 余分鐘后好轉(zhuǎn)，當(dāng)晚再次出現(xiàn)上述癥狀，伴言語不清，左側(cè)上下肢輕度發(fā)麻和無力，癥狀持續(xù)存在。至急診，當(dāng)時(shí)測(cè)體溫38 ℃，后隨著體溫恢復(fù)正常患者伴隨的肢體麻木無力、言語不能等癥狀亦自行好轉(zhuǎn)。患者本次發(fā)病前數(shù)天有勞累、腹瀉史。

既往史及家族史：患者于2015年（14 歲）因雙下肢行走不穩(wěn)就診于南京市兒童醫(yī)院，臨床考慮CMT，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CMTX1 致病基因?yàn)镚JB1c.65G＞A（p.Arg22Gln），其母親為雜合子變異，僅表現(xiàn)弓形足，外婆亦有弓形足，外婆的弟弟先天性跛足，家系圖見圖1，考慮診斷為CMTX1。患者曾在2019 年因肢體麻木、言語不清就診本院。頭顱MRI（圖2A）提示胼胝體壓部、雙側(cè)半卵圓中心及放射冠區(qū)多發(fā)異常信號(hào)。當(dāng)時(shí)診斷為“急性播散性腦脊髓炎”，給予激素沖擊治療，患者第2 天肢體麻木、言語不清等癥狀完全緩解，4 個(gè)月后復(fù)查頭顱MRI（圖2B）提示腦內(nèi)病灶完全消失。患者此次發(fā)病1 個(gè)月前于外院行馬蹄足矯形術(shù)。

圖1 先證者家系圖Figure 1 Family pedigree of the proband

圖2 A、B為第1次發(fā)作期影像，C、D為第2次發(fā)作期影像，A、B、C、D分別顯示患者兩次發(fā)病急性期及緩解期頭顱MRI。左邊兩列是T2加權(quán)像，右邊兩列是DWI加權(quán)像。A、C示先證者急性發(fā)作期，DWI顯示對(duì)稱性腦室旁白質(zhì)高信號(hào)，累及胼胝體壓部，且第2次范圍較大。B、D示先證者發(fā)病恢復(fù)期頭顱MRI（T2像）復(fù)查，腦白質(zhì)異常信號(hào)明顯消退Figure 2 Magnetic resonance imaging（MRI）of the brain, A, B, C, and D showed the patient’s two brain MRIs in the acute phase and remission phase, respectively.The left two columns are T2-weighted sequences and the right two columns are diffusion-weighted sequences.A and C showed the acute exacerbation of the proband, DWI showed symmetrical periventricular white matter hyperintensity, involving the corpus callosum, and the second episode showed larger lesion.B and D showed the re-examination of brain MRI in the convalescent period of the proband, and the abnormal signal of the white matter has obviously subsided

入院體格檢查（患者處于中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作期）：神清，精神差，右側(cè)鼓腮無力，左側(cè)鼻唇溝偏淺，言語欠清，說話費(fèi)力，伸舌左偏，雙手大魚際肌不飽滿，雙下肢膝關(guān)節(jié)以下肌肉略有萎縮。四肢肌力Ⅴ-，四肢肌張力偏低，四肢腱反射（±），右側(cè)巴賓斯基征（-），左側(cè)巴賓斯基征無法查（安裝弓形足矯形器），右側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)指鼻試驗(yàn)基本穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)無法查，右側(cè)上下肢針刺覺減退，頸軟無抵抗，屈頸時(shí)自訴有不適感，凱爾尼格征（-）。患者發(fā)作性癥狀消失后除肌肉萎縮、四肢腱反射（±）、弓形足（圖3）等體征外，余陽性體征均恢復(fù)正常。

圖3 先證者右側(cè)足部照片F(xiàn)igure 3 Picture of the proband’s right foot

診斷與治療經(jīng)過：入院第1 天給予丙種球蛋白25 g 靜滴，第2 天中午出現(xiàn)呼吸困難、飲水嗆咳等癥狀，緊急聯(lián)系外院行支架矯形器拆除術(shù)，術(shù)后急查頭顱MRI（圖2C）示雙側(cè)半卵圓中心、放射冠、胼胝體壓部見多個(gè)點(diǎn)狀稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2異常信號(hào)，DWI序列高信號(hào)。臨床診斷疑似CMTX1 伴發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和腦白質(zhì)病變，立即停用丙種球蛋白，給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、吸氧、心電監(jiān)護(hù)等對(duì)癥治療。當(dāng)晚患者呼吸困難、飲水嗆咳癥狀好轉(zhuǎn)，后住院10 d內(nèi)未再出現(xiàn)發(fā)作性癥狀，復(fù)查頭顱MRI（圖2D）示顱內(nèi)異常信號(hào)基本消失。患者出院半年內(nèi)兩次隨訪均未出現(xiàn)發(fā)作性癥狀，均未再?gòu)?fù)發(fā)。

其他輔助檢查：神經(jīng)肌電圖檢查（2021-08-06，表1）提示四肢周圍神經(jīng)存在脫髓鞘及軸索損害。誘發(fā)電位見：（1）雙側(cè)正中神經(jīng)至皮層感覺傳導(dǎo)通路功能障礙（皮層間）；（2）雙側(cè)脛后神經(jīng)至皮層感覺傳導(dǎo)通路功能障礙；（3）雙側(cè)腦干聽覺傳導(dǎo)通路功能障礙；（4）雙側(cè)視覺傳導(dǎo)通路功能障礙。腦電圖（2021-08-06，圖4B）示廣泛中度傳導(dǎo)異常（雙側(cè)枕、頂及后顳區(qū)偶見尖慢波單發(fā)一次，雙側(cè)大致同步對(duì)稱）。腦脊液（2019-03-11）：（1）腦脊液生化：蛋白0.43 g/L，IgG 43.8 mg/L，白蛋白226 mg/L；（2）腦脊液細(xì)胞學(xué)：白細(xì)胞1 個(gè)/μL，淋巴細(xì)胞70%，單核細(xì)胞30%；（3）腦脊液病理細(xì)胞學(xué)檢測(cè)未見明顯異常。其余血尿便常規(guī)、生化、肝腎功能、凝血檢測(cè)、甲狀腺功能、自身抗體、維生素組合、紅細(xì)胞沉降率、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘相關(guān)抗體6 項(xiàng)檢測(cè)（本次血標(biāo)本）均未見明顯異常。

表1 腓骨肌萎縮癥X1型1例患者兩次神經(jīng)肌電圖檢查結(jié)果Table 1 Results of two electromyographic examinations of a patient with Charcot-Marie-Tooth disease type X1

圖4 A：第1次發(fā)作期蝶骨電極腦電圖；B：第2次發(fā)作期蝶骨電極腦電圖。第2次發(fā)作較第1次出現(xiàn)雙側(cè)枕、頂及后顳區(qū)偶見尖慢波單發(fā)1次，雙側(cè)大致同步對(duì)稱Figure 4 A shows the electroencephalography（EEG）of the sphenoid bone electrode during the first dysfunction, and B shows the EEG of the sphenoid bone electrode during the second dysfunction.The second episode is occasionally sharp slow wave in the bilateral occipital, parietal, and posterior temporal regions, and the bilateral sides are roughly synchronous and symmetrical

2 討論

CMTX1 是涉及周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變的遺傳性疾病。近年來，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道了該病發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的特點(diǎn)，如短暫性卒中樣癥狀及可逆性腦白質(zhì)病變，考慮到該表型并不常見，本文結(jié)合2021年腦科醫(yī)院收集的1例伴發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的CMTX1患者的臨床資料及遺傳學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合TIAN 等［6］總結(jié)的47 例病例的英文綜述及中文報(bào)道的10例CMTX1患者信息（表2）加以總結(jié)分析。

表2 發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的CMTX1患者的臨床表現(xiàn)和基因型Table 2 Clinical manifestations and genotypes of CMTX1 patients with episodic central nervous system dysfunction

58例病例中，3例女性，55例男性。首次發(fā)作的平均年齡12.2 歲。誘因：前3 位是感染或發(fā)熱15 例（25.9%），高原旅游史7 例（12.1%），劇烈運(yùn)動(dòng)4 例（6.9%）。臨床表現(xiàn)：發(fā)作期最常見的臨床表現(xiàn)為四肢肌肉無力（94.8%），其次是構(gòu)音障礙、吞咽困難或兩者兼有（86.2%），其他包括周圍性面癱、頭暈嘔吐、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)等。輔助檢查：56例患者進(jìn)行周圍神經(jīng)系統(tǒng)檢查，46例（82.1%）出現(xiàn)反射減退，35例（62.5%）有足部畸形，26 例（46.4%）出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮或無力。2 例（3.6%）周圍神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。54 例患者在發(fā)病期行頭顱MRI 檢測(cè)，49 例（90.7%）可見腦室周圍白質(zhì)對(duì)稱性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2高信號(hào)，29 例（53.7%）出現(xiàn)胼胝體壓部異常信號(hào)，8 例（14.8%）出現(xiàn)內(nèi)囊后肢異常信號(hào)。48 例行神經(jīng)電生理檢查，除1 例［8］已報(bào)道的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度無異常，其余均下降。38 例進(jìn)行了腰椎穿刺術(shù)，腦脊液結(jié)果：正常28例（73.7%），蛋白增高10例（26.3%），白細(xì)胞增高2 例（5.3%）。基因型分析：c.65G＞A（p.Arg22Gln）報(bào)道了3 次，為出現(xiàn)次數(shù)最高的突變位點(diǎn)，c.425G＞A（p.Arg142Gln）、c.490C＞T（p.Arg164Trp），c.424C＞T（p.Arg142Trp）重復(fù)報(bào)道兩次，其余未見重復(fù)，45例患者符合X連鎖的家族遺傳特點(diǎn)，無男傳男現(xiàn)象。治療方案：30例報(bào)道了治療方案，其中14 例（46.6%）接受了皮質(zhì)類固醇和（或）靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIg）治療，12例（40.0%）接受了對(duì)癥和支持性治療，4例（13.3%）未接受任何治療。

X連鎖遺傳的CMT分為6型，CMTX1型占CMTX的90%［13］，CMTX1、CMTX6 是X 連鎖顯性遺傳，余為X 連鎖隱性遺傳［14］。其他的CMTX 分型未見發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，但也可涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，如CMTX2型可見智力落后［15］。

CMTX1由GJB1基因突變引起，超過400個(gè)GJB1的突變位點(diǎn)已被發(fā)現(xiàn)［16］，該基因負(fù)責(zé)編碼縫隙連接蛋白Connexinx32（Cx32）的所有結(jié)構(gòu)域［17］。研究表明，Cx32 缺失的小鼠在大約3 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性脫髓鞘神經(jīng)病變、髓鞘變薄、洋蔥球形成［18］。Cx32可分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘膠質(zhì)細(xì)胞，參與縫隙連接的形成［19-20］。Cx32基因突變降低離子細(xì)胞通透性，抑制物質(zhì)運(yùn)輸，引起細(xì)胞水腫，可能與頭顱MRI顯示異常相關(guān)。Cx32基因突變亦會(huì)引起縫隙連接蛋白組裝障礙，抑制跨膜通道的形成或減小管腔直徑，或?qū)λ峄T導(dǎo)的關(guān)閉更敏感［21-23］，高代謝、缺氧等誘發(fā)因素的出現(xiàn)往往會(huì)加速上述病理過程。

CMTX1患者的典型臨床特征除具有經(jīng)典的CMT的遠(yuǎn)端肌肉無力、萎縮、感覺障礙及反射減退或消失，也有少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，該癥狀多發(fā)生在兒童早期［24］，常見有四肢無力、構(gòu)音障礙、吞咽困難等，這類發(fā)作性癥狀通常持續(xù)幾小時(shí)到幾周不等。本例患者除表現(xiàn)為上述癥狀外還表現(xiàn)出輕度共濟(jì)失調(diào)，該癥狀在24 h 內(nèi)完全緩解。其他發(fā)作性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可見腦神經(jīng)損傷表現(xiàn)，如聽力下降、面癱、運(yùn)動(dòng)性失語、眩暈、呼吸困難、強(qiáng)直痙攣、手震顫、嗜睡等［25-26］。

MRI的改變通常在DWI（彌散加權(quán)序列）和T2加權(quán)序列可見，往往優(yōu)先累及腦室周圍白質(zhì)和胼胝體壓部，常對(duì)稱分布［27］，內(nèi)囊和小腦腳也可出現(xiàn)異常信號(hào)［28］。磁共振成像的變化需要數(shù)天至數(shù)月才能恢復(fù)正常，通常滯后于癥狀恢復(fù)，既往研究認(rèn)為恢復(fù)時(shí)間9 d～2 a［6］。目前普遍認(rèn)為異常的頭顱MRI 信號(hào)是可逆性的，可能與少突膠質(zhì)細(xì)胞間的縫隙連接功能紊亂、髓內(nèi)水腫有關(guān)［6］。因此，及時(shí)進(jìn)行磁共振檢查并動(dòng)態(tài)隨訪是監(jiān)測(cè)CMTX1 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性癥狀伴白質(zhì)病變的重要檢查方法［29］。

CMTX1神經(jīng)電生理顯示廣泛的周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降35～45 m/s，屬于中等傳導(dǎo)速度減慢［30］，同時(shí)出現(xiàn)動(dòng)作電位波幅下降，男性下降更明顯，提示周圍神經(jīng)軸索損傷伴脫髓鞘。TIAN 等［6］總結(jié)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者具有典型臨床表現(xiàn)時(shí)，正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度下降25～45 m/s，可支持CMTX1 的診斷。神經(jīng)病理中既能見到髓球形成等軸索變性，又可見慢性脫髓鞘的“洋蔥球”樣病理改變，病理損害可隨年齡增長(zhǎng)而逐漸加重［31］。1例CMTX1病例報(bào)道僅發(fā)現(xiàn)腦干聽覺誘發(fā)電位異常［12］。腦脊液檢測(cè)僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者出現(xiàn)輕度蛋白增高。

該病確診需要GJB1基因的基因檢測(cè)，同時(shí)結(jié)合家族史及家系共分離遺傳學(xué)分析予以驗(yàn)證。伴發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的CMTX1 患者的鑒別診斷包括：（1）基于影像學(xué)的腦白質(zhì)病變，需與伴胼胝體壓部可逆性病變的輕度腦炎/腦病、中毒、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy, ALD）［32］等相鑒別。（2）發(fā)作性神經(jīng)功能障礙的疾病表現(xiàn)形式需與短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic atack, TIA）［33］、線粒體腦病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and strokelike episodes, MELAS）［34］、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）［35］、周期性癱瘓等鑒別。本例患者第1 次發(fā)作時(shí)診斷為ADEM，啟用免疫治療后癥狀緩解，考慮為自然的病程緩解，與治療無關(guān)。因此，有發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的年輕患者，如果同時(shí)發(fā)現(xiàn)馬蹄足、雙下肢纖細(xì)，應(yīng)考慮該病的可能。

CMTX1 發(fā)作時(shí)以支持治療［36］為主，癥狀緩解后側(cè)重于周圍神經(jīng)病的處理，包括物理治療和矯形術(shù)的使用［36］。TIAN及其研究團(tuán)隊(duì)［6］總結(jié)病例時(shí)發(fā)現(xiàn)有較多的患者使用免疫球蛋白和激素治療，包括本病例第1次發(fā)作經(jīng)免疫治療后癥狀緩解，均為自然的病程緩解，與治療無關(guān)，因此不推薦免疫治療。針對(duì)異常GJB1的基因替代治療［38-39］很可能成為未來的有效治療方案。

總之，對(duì)于有發(fā)作性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的癥狀和頭顱異常白質(zhì)信號(hào)的年輕患者，應(yīng)考慮CMTX1診斷可能性，詢問家族遺傳史并及時(shí)進(jìn)行詳細(xì)的體格及神經(jīng)系統(tǒng)檢查、顱腦MRI及電生理檢測(cè)，包括遺傳學(xué)分析，對(duì)于明確診斷和鑒別診斷十分必要。