血清巨噬細胞移動抑制因子、Tau蛋白在重癥高血壓性腦出血患者中的表達水平及與其臨床結局的關系研究

鄧 亮, 郭碧君, 鄒燕群

高血壓性腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)是高血壓疾病常見且最嚴重的并發癥,占所有腦卒中的40%左右[1],發病人群主要為中老年高血壓患者,其典型臨床表現有劇烈頭痛、嘔吐以及不同程度的意識障礙。該病起病急且病情變化迅速,多數患者易錯過最佳搶救時機,造成腦部動脈血管和神經系統的嚴重損傷,具有較高致殘率和死亡率,嚴重影響患者的生活質量,甚至威脅生命安全。因此早預防、早發現、早治療對HICH患者具有重要意義,通過相關血清學指標情況指導HICH患者臨床治療以及預測其預后質量成為臨床研究重點[2]。巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibition factor,MIF)是機體重要的內分泌免疫物質,可控制巨噬細胞的過度活動[3]。且有研究指出MIF水平會在急性腦損傷中發生顯著變化,應激性升高是神經損傷的重要標志[4]。Tau蛋白由神經元分泌,主要發揮促微管形成和穩定微管結構作用,相關研究指出其水平升高可反映神經元損傷[5]。而HICH患者最顯著和最重要的表現則為神經系統的紊亂和損傷,推測 MIF和Tau蛋白水平與該類患者的病情進展有著密切聯系。基于此,本研究通過對比健康人群和重癥HICH患者的MIF和Tau蛋白水平,并綜合分析其與重癥HICH患者的臨床結局關系,現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取四川大學華西醫院資陽醫院在2019年1月-2022年11月收治的HICH患者作為研究組,同時選取與研究組年齡、性別相匹配的健康體檢者作為對照組。其中納入標準為:(1)研究組患者符合HICH診斷標準,具有典型局灶性神經功能缺損癥狀[6];(2)研究組患者發病至入院時間<6 h,為初次發病,生存期>7 d;(3)研究組方便隨訪,且隨訪時間>6個月;(4)臨床資料完整,均知情同意。排除標準:(1)繼發性腦出血或非血管性腦疾病;(2)存在凝血功能不全,或重要器官障礙,或精神病史;(3)近3個月內有激素或免疫治療史。研究獲得醫院倫理委員會審核批準。

1.2 方 法 研究組和對照組受試者均在入院或入院第2天采用乙二胺四乙酸試管抽取外周靜脈血5 ml左右,靜置30 min后離心(1 500 r/min,半徑15 cm),去上層清液并分為兩份,1份檢測 MIF水平,另1份檢測Tau蛋白水平,檢測方法均為雙抗體夾心酶聯免疫吸附法,但試劑分別來自美國BioSource、上海艾博生物,嚴格按照試劑盒要求步驟進行。觀察對比研究組和對照組MIF、Tau蛋白水平差異。對研究組患者進行6個月以上的隨訪,將生活自理能力嚴重下降(重度病殘)或死亡患者記為預后不良患者,納入預后不良組,其余預后良好患者納入預后良好組。統計可知本研究中預后不良組45例(37.50%),預后良好組75例(62.50%)。最后采用ROC曲線和Kaplan-Meier法探究HICH患者預后不良的MIF、Tau蛋白水平臨界值及與HICH患者臨床結局的關系。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 最終研究組納入120例,其中男性68例、女性52例;年齡在54～72歲,平均(64.14±5.03)歲。對照組納入50例,男性28例、女性22例;年齡在55～75歲,平均年齡(65.25±4.86)。兩組性別、年齡無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 研究組和對照組血清MIF、Tau蛋白水平比較 研究組患者的血清MIF水平和Tau蛋白水平均顯著高于對照組受試者(P<0.05)(見表1)。

表1 研究組和對照組血清MIF、Tau蛋白水平比較

2.3 研究組不同預后患者的血清MIF、Tau蛋白水平比較 預后不良組患者血清MIF水平和Tau蛋白水平顯著高于預后良好組(P<0.05)(見表2)。

表2 研究組不同亞組間血清MIF、Tau蛋白水平比較

2.4 HICH患者預后不良的血清MIF水平和Tau蛋白水平臨界值 血清MIF水平和Tau蛋白水平預測患者預后不良的最佳截斷點分別為64.43 ng/L,216.25 pg/ml,血清MIF和Tau蛋白水平對預測HICH患者預后不良的敏感度和特異度均處較高水平(見表3、圖1)。

表3 MIF、Tau蛋白對 HICH患者預后不良預測效能

圖1 HICH預后不良的血清MIF、Tau蛋白水平臨界值 ROC曲線

2.5 Kaplan-Meier生存曲線分析HICH患者血清MIF水平和Tau蛋白水平與臨床結局的相關性 血清MIF水平≥64.43 ng/L時的患者生存曲線明顯優于血清MIF水平<64.43 ng/L的生存曲線,Log/rank檢驗顯示兩者差異具有統計學意義(P<0.05)(見圖2);血清Tau蛋白水平<216.25 pg/ml時的患者生存曲線明顯優于血清Tau蛋白水平≥216.25 pg/ml時的生存曲線,Log/rank檢驗顯示兩者差異具有統計學意義(P<0.05)(見圖3)。

圖2 血清MIF蛋白水平與HICH患者臨床結局的關系

圖3 血清Tau蛋白水平與HICH患者臨床結局的關系

3 討 論

HICH患者由于長期處于高血壓狀態,腦內動脈逐漸發生脂質透明樣改變,使血管內膜沉積過量的脂質及蛋白質物質,從而改變血管壁的厚度及彈性,促使形成微小動脈瘤[7,8]。當患者血壓突然升高時,容易導致血管破裂出血形成血腫,然后由血腫進一步加重腦部損傷,長期壓迫可導致占位性改變,引起局部腦循環系統障礙和腦代謝紊亂,加重腦部損傷,甚至形成不可逆神經損傷[9]。此時,腦部一系列改變也會一定程度影響下丘腦功能,以及受損腦組織和神經細胞釋放的細胞因子也會顯著改變。因此能通過相關血清學指標及時發現腦出血高危患者,并有效反映HICH患者嚴重程度和預測其預后情況,對指導臨床治療和提高患者臨床結局具有重要意義[10]。

本研究結果顯示,重癥HICH患者的血清MIF水平和Tau蛋白水平均顯著高于對照組,說明血清MIF和Tau蛋白與HICH的發生發展具有一定聯系,相關病理改變使患者機體血清MIF水平和Tau蛋白表達上升。MIF為一種集細胞因子、神經內分泌激素以及酶特性為一身的多能細胞調節蛋白,占腦垂體分泌總量的0.05%左右[11],雖然含量少,但其對機體系統性應激反應的調節十分重要,能活性多種細胞因子,與免疫反應以及炎癥反應密切相關。有研究顯示給予MIF能有效減少機體炎癥反應,有利于改善動脈粥樣硬化、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡等多種疾病癥狀[12]。另外MIF對細胞黏液分子分泌的誘導作用是促使血管硬化和粥樣斑塊形成的重要原因之一,與心腦血管疾病的發生發展具有一定關聯[13]。眾多研究證實其與神經損傷具有密切聯系[14,15],本研究結果還顯示預后不良組患者的血清MIF表達水平明顯高于預后良好組患者,提示HICH患者神經系統和腦組織損傷越重,MIF表達水平越高,患者預后也就越差。血清MIF表達水平可做為重癥HICH患者的病情監測和預后預測的重要指標。Tau蛋白為神經元分泌的一種微管相關蛋白,參與構成細胞骨架,可反映神經元和軸突變性情況[16]。當人體發生腦損傷時,微管分解,從而促使神經軸突或胞體釋放Tau蛋白,再經過磷酸酶修飾等一系列過程后釋放入腦脊液和血液,導致血清Tau蛋白濃度升高,且也會加重神經系統損傷[17]。在健康人體的血液和腦脊液中,Tau蛋白含量極低,因此當血清Tau蛋白異常升高時,提示腦組織和神經系統已經受到了損傷。有研究顯示,血清Tau蛋白表達水平與心腦血管疾病患者的嚴重程度密切相關,持續高水平的血清Tau蛋白,提示患者可能預后不良[18]。本研究結果顯示,預后不良組患者的血清Tau蛋白水平明顯高于預后良好組患者,說明血清Tau蛋白可有效反映患者預后情況。Gudasheva等[19]研究發現腦卒中預后良好患者的血清Tau蛋白水平明顯低于預后不良患者,血清Tau蛋白水平不僅與腦損傷患者的嚴重程度相關聯,還與患者的預后質量有關,與本研究結果一致。本研究ROC曲線分析結果還顯示,血清MIF水平和Tau蛋白水平對重癥HICH患者預后情況的預測效能良好,且預后不良界限值分別為64.43 ng/L,216.25 pg/ml,與相關研究結果相似。Kaplan-Meier生存曲線分析結果也進一步證實了ROC曲線分析結果:血清MIF水平≥64.43 ng/L與血清Tau蛋白水平<216.25 pg/ml時的患者生存曲線均分別優于血清MIF水平<64.43 ng/L和血清Tau蛋白水平≥216.25 pg/ml時的生存曲線。且已有研究指出血清MIF、Tau蛋白等血清分子指標水平是影響顱腦損傷患者預后不良的危險因素[20]。以上數據表明,血清MIF、Tau蛋白水平與HICH疾病的發生發展密切相關,兩者水平與重癥HICH患者的臨床結局緊密相關,可作為重癥HICH病情監測和預測預后情況的重要指標。

綜上所述,重癥HICH患者的血清MIF、Tau蛋白水平較健康人顯著升高,且預后不良患者的血清MIF、Tau蛋白水平較預后良好患者更高,血清MIF、Tau蛋白水平與患者臨床結局密切相關,可作為預測HICH患者預后情況的有效指標。