以精神行為異常起病的McLeod 綜合征1例報告

宋 莉, 包澤巖, 鐘水生

神經棘紅細胞增多癥是一種神經系統遺傳異質性疾病,以神經功能障礙和血液中棘紅細胞增多為特征,包括:舞蹈-棘紅細胞增多癥、McLeod綜合征、亨廷頓病樣2型等。該病較少見,估計發病率低于5/1 000 000[1]。McLeod綜合征(McLeod syndrome,MLS)更罕見,除上述表現外,還伴有肌肉病變、溶血、肝脾腫大及特殊的血型表型,表現為紅細胞表面Kx抗原缺失和Kell抗原的弱抗原性。截至目前,全世界共報道250多例,我國第1例McLeod綜合征于2013年由香港Man等報道[2]?，F將1例以精神行為異常起病,后出現頭面部不自主運動,合并周圍神經損傷的老年患者,最后經基因確診的McLeod病例報道如下。

1 病情簡介

患者,男,71歲,以“精神行為異常4年,加重伴言語不清半年”于2017年12月25日就診于廣東三九腦科醫院神經內二科?；颊?年前無明顯誘因出現精神行為異常,把飯菜裝進衣服口袋,告知家屬已吃飯,伴性格改變、脾氣暴躁、易激惹、伴記憶力下降,以近期記憶下降為主,后逐漸出現頭面部不自主運動,表現為反復眨眼、咬唇,頭部不自主抖動。癥狀呈進行性加重,近半年出現言語不清、飲水嗆咳、吞咽困難,并伴有步態不穩,靜坐不能,注意力不集中。起病以來一般情況尚可,飲食可,睡眠差,多夢,早醒,有時會拳打腳踢、說夢話。既往體健,無不良嗜好,家族中無類似患者。內科查體無特殊。神經系統檢查:神志清楚,構音欠清,反應遲鈍,記憶力下降。咽反射減弱,余顱神經(-)。全身肌肉萎縮,四肢可見肌束震顫,肌力4級,肌張力減低,全身感覺無異常,四肢腱反射減低,雙側指鼻試驗、跟-膝-脛試驗穩準,Romberg征陽性,直線步態不穩,頭面部不自主運動,雙側Babinski 征(-)。

入院后完善三大常規、血生化、肌酶、甲狀腺激素、葉酸及維生素B12、血銅藍蛋白、紅細胞沉降率、CRP、抗核抗體系列、血管炎四項、腫瘤標志物均未見明顯異常。外周血涂片可見較多棘紅細胞(>30%)(見圖1),CK:508.2 U/L、CK-MB:29.4 U/L,余血化驗未見異常。心臟彩超示:左室肥厚并左室舒張功能減低。心電圖:左心室高電壓,T波改變。LOTCA評分:患者總得分51分(總分119分),執行能力差,邏輯思維能力差,記憶力減退,存在視知覺障礙。肌電圖及神經傳導速度提示:多發周圍神經損害,感覺運動均受累,累及近端神經根,感覺為重。影像學檢查:頭部MR:(1)全腦彌漫性萎縮,雙側尾狀核頭萎縮,雙側豆狀核T2異常信號,腦白質變性(見圖2A、B);(2)3D-ASL檢查:腦實質未見異常灌注表現(見圖2C)。

圖1 患者外周血涂片(×1000:可見棘紅細胞)

A、B:頭部MRI T2WI、T2Flair:雙側尾狀核萎縮,殼核異常信號;C:ASL灌注成像:灌注未見明顯異常。

患者為老年男性,隱襲起病,進行性進展,主要表現為精神行為異常、性格改變、記憶力下降,后期出現頭面部不自主抖動,癥狀逐漸加重,出現言語不清及走路不穩,結合查體及輔助檢查,定位于皮質、皮質下、周圍神經、肌肉、血液等多系統受累,結合年齡及起病方式,考慮遺傳變性病可能,結合患者頭面部不自主抖動表現,遂進一步完善舞蹈病相關基因檢測?；驒z測結果回報(見圖3):患者攜帶XK基因一個半合子的致病性變異,Xp21 c. 397C>T p. Arg133*,該變異為無義突變(翻譯產物蛋白質第133位氨基酸由Arg變為終止密碼子),導致所編碼的蛋白質發生截斷而喪失其正常功能,其致病性在既往的文獻中曾有報道。

可見397位點存在C-T突變,c. 397C>T p. Arg133*(箭頭)。

診治過程:結合患者外周血涂片、肌電圖、頭部MRI、XK基因檢測結果,最終診斷為McLeod綜合征。治療上予以氟哌啶醇改善不自主運動,富馬酸喹硫平、舍曲林控制精神癥狀,營養神經及改善睡眠等對癥治療后不自主抖動癥狀略改善。出院后3個月門診隨訪,患者規律服用上述藥物,仍有行為異常,但較前減少,不自主運動略有改善,走路不穩無明顯變化。

2 討 論

McLeod綜合征是神經棘紅細胞增多癥的一種,以X染色體隱性的方式遺傳。該病全球散發,在北美、南美、歐洲、日本、中國均有報道[3]。目前全世界已報道250多個病例,流行率估計為1/10 000 000[4],男性多見,但也有女性患者的報道,機制可能與X染色體失活有關UI[5]。據Walker等[4]的研究,平均起病年齡38歲(11～76歲),臨床表現多樣,主要表現為棘紅細胞增多癥、溶血、肝脾腫大,血清肌酸激酶升高,亨廷頓樣神經系統病變,其他還包括癲癇,神經肌肉癥狀如肌無力、肌萎縮以及心肌病。大部分患者癥狀呈緩慢進展,偶有起病后迅速加重,平均病程21年(5～51年),常見死亡原因依次為心臟病、肺炎、癲癇、不明原因的猝死、窒息、肝衰竭。

據Danek等的報道[6]僅30%患者以舞蹈樣動作起病,隨著病程進展,95%患者均出現舞蹈癥。大約20%的人最初表現出精神異常,包括人格障礙、焦慮、抑郁、強迫癥,隨著病程的發展,80%的人會發展成精神疾病[6]。患者為老年男性,以精神行為異常起病,表現為易激惹及囤積行為,伴認知功能下降,后期才出現頭面部為主的不自主運動,極易誤診為癡呆引起的精神癥狀。認知改變不是MLS的主要特征,然而在疾病過程中,至少50%的人會出現額葉型認知缺陷[6],該患者認知改變以注意力、執行功能及記憶力下降為主,與既往報道相符合。

該患者有四肢肌肉萎縮及肌束震顫,腱反射減低,血清CK升高,肌電圖提示為感覺運動性周圍神經病,提示存在周圍神經損傷。值得注意的是部分患者以周圍神經病起病,病程中無舞蹈癥的表現,需結合高CK血癥、血型檢查、血涂片及心臟等多系統受累表現與周圍神經病鑒別。日本就曾報道過1例以周圍神經病起病,臨床特點及神經活檢等均符合軸索型腓骨肌萎縮癥,起病14年來無舞蹈癥等中樞神經受累表現,直至其哥哥發病被確診為MLS后行基因檢查才明確診斷[7],提示該病的復雜性,極易漏診和誤診。

心臟受累是MLS區別于其他神經-棘紅細胞增多癥的重要特點,據報道60%MLS患者在病程中均會出現不同程度心臟病變,包括:擴張型心肌病、心房顫動、快速型心律失常[6]。有文獻報道1例因擴張型心肌病行心臟移植術的患者,術后經病理及基因檢查確診[8]。心臟病是MLS患者的主要死亡原因,因此對有心臟受累的MLS患者需每年進行常規心臟檢查,密切隨診,盡早干預以改善患者的預后[4]。該患者有左心室及室間隔肥厚表現,無高血壓等相關危險因素,考慮為McLeod綜合征相關心肌病。

其他表現包括癲癇、代償性溶血性貧血、肝脾腫大、肝功能異常、睡眠障礙等報道,有研究曾報道多例McLeod綜合征患者有OSAS表現[5],還有部分患者病程后期會出現難治性失眠。

外周血涂片可見棘紅細胞增多,可通過反復血涂片及鹽水增強實驗或電鏡下觀察以提高陽性率,但也有陰性的報道[9]。MLS特征的影像學表現為頭部MRI 上尾狀核及殼核不同程度的萎縮[6]。使用[18F]-FDG-PET,在所有有癥狀的MLS個體中都發現雙側紋狀體葡萄糖攝取減少。紋狀體葡萄糖攝取減少的程度與病程相關[10]。

針對本例特點,我們需提高對McLeod綜合征相關精神癥狀及周圍神經病變的認識,如果患者有運動障礙、精神癥狀、周圍神經病、心臟病、CK升高等表現,應考慮到MLS的可能,外周血涂片尋找棘紅細胞、XK基因檢查有助于明確診斷,目前治療以對癥治療為主,氯硝西泮可用于減輕舞蹈時的肌肉痙攣,以及神經鎮定劑利培酮和氟哌啶醇[11]。但需注意抗精神病藥惡性綜合征的發生,Klempir曾報道過1例患者長期服用利培酮,后期出現突變高熱、意識障礙、橫紋肌溶解[9]。癲癇發作及心臟病是該病的警示癥狀,有猝死的報道,合并心臟病變患者,需每年定期完善心臟檢查。