戊酸雌二醇預處理聯合宮腔鏡手術治療中重度宮腔粘連的效果*

歐陽彥蘭

【摘要】 目的：探討戊酸雌二醇預處理聯合宮腔鏡手術在治療中重度宮腔粘連的臨床應用。方法：前瞻性選取惠州市第一婦幼保健院2021年3月-2022年1月收治的56例中重度宮腔粘連患者，按照隨機數字表法分為常規組和聯合組，每組28例。兩組均接受宮腔鏡手術治療，常規組在術后予以戊酸雌二醇治療，聯合組在常規組基礎上予以戊酸雌二醇預處理治療，觀察兩組患者子宮形態恢復情況、子宮內膜血流、細胞因子水平、月經恢復正常時間及宮腔再粘連發生率。結果：術前，兩組子宮內膜厚度及子宮體積對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療結束后，兩組子宮內膜厚度、體積均較術前增加，且聯合組均高于常規組（P<0.05）；聯合組月經恢復正常時間短于常規組（P<0.05）。術前，兩組血管化指數（vascularity index，VI）、血流指數（flow index，FI）、血流阻力指數（resistance index，RI）和血管搏動指數（pulsatility index，PI）對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療結束后，兩組RI、PI均較術前下降，且聯合組均低于常規組，兩組VI、FI均較術前上升，且聯合組均高于常規組（P<0.05）。術前，兩組血清轉化生長因子-β1（TGF-β1）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平及血管內皮生長因子（VEGF）水平對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療結束后，兩組TGF-β1、VEGF及MMP-9均較術前下降，且聯合組均低于常規組。術后3個月，聯合組宮腔粘連再發生率（7.14%）低于常規組（28.57%）（P<0.05）。結論：戊酸雌二醇預處理聯合宮腔鏡手術治療中重度宮腔粘連，可促進子宮形態恢復，縮短月經恢復正常時間，改善子宮血流，調節內皮因子水平，降低宮腔再粘連發生率。

【關鍵詞】 中重度宮腔粘連 戊酸雌二醇 預處理 子宮內膜血流

[Abstract] Objective： To investigate the clinical application of estradiol valerate pretreatment combined with hysteroscopy surgery in the treatment of moderate and severe intrauterine adhesions. Method： A total of 56 patients with moderate and severe intrauterine adhesions admitted to Huizhou First Maternal and Child Health Care Hospital from March 2021 to January 2022 were prospectively selected， and divided into conventional group and combined group according to random number table method， with 28 cases in each group. Both groups received hysteroscopy surgery. The conventional group was treated with Estradiol Valerate after surgery， while the combined group was treated with Estradiol Valerate pretreatment on the basis of the conventional group. The recovery of uterine morphology， endometrial blood flow， cytokine levels， the time of menstrual recovery to normal and the incidence of intrauterine re-adhesion were observed in both groups. Result： Before surgery， there were no significant differences in endometrial thickness and uterine volume between the two groups （P>0.05）; after treatment， the endometrial thickness and volume of the two groups increased， and the combined group was higher than conventional group （P<0.05）; the menstrual recovery time of the combined group was shorter than that of the conventional group （P<0.05）. Before surgery， there were no significant differences in vascularity index （VI）， flow index （FI）， blood flow resistance index （RI） and pulsatility index （PI） between the two groups （P>0.05）; after treatment， RI and PI of both groups were decreased and the combined group was lower than the conventional group， VI and FI of both groups were increased and the combination group was higher than the conventional group （P<0.05）. Before surgery， there were no significant differences in serum levels of transforming growth factor-β1 （TGF-β1）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and vascular endothelial growth factor （VEGF） between the two groups （P>0.05）; after treatment， TGF-β1， VEGF and MMP-9 decreased in both groups， and the combined group was lower than the conventional group. Three months after surgery， the incidence of intrauterine re-adhesion in the combined group （7.14%） was lower than that in the conventional group （28.57%） （P<0.05）. Conclusion： Estradiol Valerate pretreatment combined with hysteroscopy surgery in the treatment of moderate and severe intrauterine adhesions can promote the recovery of uterine morphology， shorten the time of menstrual recovery to normal， improve uterine blood flow， regulate the level of endothelial factors and reduce incidence of intrauterine re-adhesion.

[Key words] Moderate to severe intrauterine adhesions Estradiol Valerate Pretreatment Endometrial blood flow

First-author's address： Huizhou First Maternal and Child Health Care Hospital， Guangdong Province， Huizhou 516007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.009

宮腔粘連是由宮腔手術操作、放射或感染等多種因素引起以子宮基底膜受損為主要病因的一種常見婦科疾病，以月經量減少、閉經、周期性腹痛、流產及不孕等為主要臨床癥狀，對患者的身心造成影響[1]。目前宮腔鏡手術因其具備創傷小、術后恢復快、對患者影響小等優勢成為臨床治療中重度宮腔粘連的首選方式[2]。但是即便接受手術治療，術后再粘連的發生率仍然較高，患者需反復多次進行手術，不僅增加經濟壓力還可造成二次損傷[3]。故降低術后再粘連發生率成為臨床亟待解決的問題。在一項研究中表明在子宮內膜纖維及細胞外基質增生過程中炎性因子的活化起著重要作用，轉化生長因子-β1（TGF-β1）及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）在該疾病的病理生理過程中發揮著具有重要[4]。因此調節上述物質水平于降低宮腔再粘連提供新思路。戊酸雌二醇是人體天然雌激素17β-雌二醇的前體，具有促進細胞外基質代謝的作用，將其用于該類患者中可能會更有效[5]。故惠州市第一婦幼保健院以2021年3月-2022年1月收治的中重度宮腔粘連患者為研究對象，探討戊酸雌二醇在該類患者中的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取本院2021年3月-2022年1月收治的56例中重度宮腔粘連患者。納入標準：（1）符合宮腔粘連的診斷標準[6]；（2）病情分級為中重度；（3）初次確診且首次接受手術治療。排除標準：（1）伴有其他盆腔疾病；（2）先天性子宮畸形；（3）對本研究所用藥物過敏；（4）近期有雌激素類藥物服用史；（5）依從性差。本研究已取得本院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬均知情并簽署同意書。

1.2 方法 聯合組于月經第2天開始口服戊酸雌二醇片（生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，批準文號：國藥準字J20130009，規格：1 mg），2 mg，每天2次，持續21 d。用藥10 d后加服黃體酮（生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20041902，規格：50 mg）100 mg，每天2次，此為1個人工周期。治療2個人工周期后接受宮腔鏡手術，術后繼續治療2個人工周期。常規組僅接受宮腔鏡手術治療，并于術后接受戊酸雌二醇治療，服用方式同聯合組。在月經干凈后的3～7 d，兩組均由同一組手術醫生行宮腔鏡手術：于手術前一晚及術前２ h于陰道處放置米索前列醇（生產廠家：武漢九瓏人福藥業，批準文號：國藥準字H20073696，規格：0.2 mg/片）0.4 mg。置患者于膀胱截石臥位全身麻醉后在B超引導下進行手術，擴張子宮頸至10號置入雙極宮腔電切鏡，采用針狀電極切開兩側粘連，運用環形電極修復切緣瘢痕直至子宮恢復正常形態；兩組患者術后均持續隨訪3個月。

1.3 觀察指標和評價標準 觀察兩組患者子宮形態及月經恢復正常時間、子宮內膜血流、細胞因子水平及宮腔再粘連發生率。（1）子宮形態恢復情況：治療結束后運用腹部B超檢查兩組患者子宮內膜厚度及子宮體積。統計兩組患者月經量恢復正常的時間。（2）子宮內膜血流：術前及治療結束后，使用陰道三維彩色超聲檢查子宮內膜血流情況，即血管化指數（vascularity index，VI）、血流指數（flow index，FI）、血流阻力指數（resistance index，RI）和血管搏動指數（pulsatility index，PI）。（3）細胞因子水平：術前及治療結束后，抽取患者空腹靜脈血，血液經離心處理后采用酶聯免疫吸附法測定血清TGF-β1、MMP-9水平及VEGF水平。（4）宮腔再粘連發生率：術后隨訪3個月，采用宮腔鏡檢查宮腔粘連情況。未粘連：未見粘連或粘連程度<5%；輕度粘連：宮腔粘連面積為5%～25%，且粘連部分纖細菲薄。中度粘連：官腔粘連面積25%～75%，宮腔上端及輸卵管開口處部分閉鎖；重度粘連：粘連面積>75%，宮腔上端及輸卵管開口處部分完全閉鎖[7]。宮腔再粘連=輕度粘連+中度粘連+重度粘連。

1.4 統計學處理 數據錄入SPSS 22.0軟件中分析，計數資料用率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比 常規組：年齡24～36歲，平均（29.21±3.57）歲；病程2～25個月，平均（15.57±4.97）個月；病情嚴重程度：中度16例，重度12例；孕次1～3次，平均（2.14±0.62）次。聯合組：年齡23～36歲，平均（28.78±3.12）歲；病程2～28個月，平均（16.24±5.34）個月；病情嚴重程度：中度19例，重度9例；孕次1～3次，平均（2.25±0.57）次。上述資料兩組患者對比差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組子宮形態及月經恢復正常時間對比 術前，兩組子宮內膜厚度及子宮體積對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療結束后，兩組子宮內膜厚度及體積均較術前升高，且聯合組均高于常規組（P<0.05）。聯合組月經恢復正常時間短于常規組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組子宮內膜血流對比 術前，兩組VI、FI、RI及PI對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療結束后，兩組RI及PI均較術前下降，且聯合組均低于常規組，兩組VI、FI均較術前上升，且聯合組均高于常規組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組細胞因子水平對比 術前，兩組TGF-β1、MMP-9及VEGF對比，差異均無統計意義（P>0.05）；治療結束后，兩組TGF-β1、MMP-9及VEGF均較術前下降，且聯合組均低于常規組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組宮腔再粘連發生率對比 術后3個月，聯合組宮腔再粘連發生率為7.14%，低于常規組的28.57%（字2=4.382，P=0.036），見表4。

3 討論

宮腔鏡手術是臨床治療中重度宮腔粘連的首選方式，但由于中重度宮腔粘連患者病情較為嚴重，因此術后再粘連的發生率可高達62.5%，難以徹底解除疾病對患者的影響，因此預防術后再粘連的發生成為臨床研究的熱點[8-9]。目前術后雌激素治療已成為常規治療方式，但是有研究結果表明對于中重度宮腔粘連患者而言由于其子宮內膜基底層受損較為嚴重，其對雌激素的敏感度降低，故難以發揮雌激素治療的效果[10]。有學者提出在術前預防性使用雌激素可為術后雌激素治療奠定基礎[11]，但是目前臨床對于此頗具爭議，故以此為切入點進行研究。

本研究中治療結束后，聯合組子宮內膜厚度及體積均高于常規組，聯合組月經恢復正常時間短于常規組（P<0.05）。說明在術前運用戊酸雌二醇不僅可促進子宮形態恢復，還可縮短月經恢復正常時間。可能的原因是戊酸雌二醇是一種與自然雌激素結構相似的激素，通過外源性補充雌激素，調節機體雌激素紊亂的狀態，使下丘腦－垂體－卵巢軸分泌功能趨于正常，促進卵巢功能的活化，誘導子宮內膜增生與修復，恢復受損的子宮內膜基底層，防止粘連的形成[12]。但是既往多項研究結果表明中重度宮腔粘連患者子宮內膜基底層受損較為嚴重，因此其對雌激素的反應較為缺乏，即便接受雌激素治療結束后卵巢功能恢復仍較為緩慢，難以達到有效預防粘連發生的目的[13]。但是術前預防性使用戊酸雌二醇可對子宮內膜起喚醒作用，為術后雌激素治療奠定基礎，提高激素治療的效果，進而加快術后子宮的恢復，以此達到縮短月經恢復的時間[14]。另外術后3個月，聯合組宮腔再粘連發生率（7.14%）低于常規組（28.57%）（P<0.05），說明術前運用戊酸雌二醇還可預防宮腔再粘連。可能的原因是術前預防性運用戊酸雌二醇可促使機體雌激素受體在間質細胞以及子宮內膜腺體中的表達升高，對受損的子宮內膜基底層進行預處理，在加快子宮形態恢復的同時還能預防再粘連的發生[15]，此結果同宋芷霜等[16]的研究結果一致。

中重度宮腔粘連嚴重破壞子宮內膜基底層，降低子宮內膜及腺體的再生能力降低，從而影響月經周期，而術后子宮內膜血流的恢復是評價手術效果的重要內容[17]。本研究中結束治療后，聯合組RI及PI均低于常規組，VI、FI均高于常規組（P<0.05），說明戊酸雌二醇聯合宮腔鏡手術可有效調節子宮血流。可能的原因是術前預防性使用戊酸雌二醇可增加機體對雌激素的敏感度，充分發揮雌激素的作用，誘導子宮內膜細胞分裂，提高子宮平滑肌細胞受體對PG的敏感度，加快體內蛻膜的剝脫和排出，縮短術后的恢復時間，取得更好的手術效果[18-19]。

TGF-β1是一種具有調控細胞生長、增殖、分化和凋亡的多肽，其水平在子宮內膜組織中升高，可促使子宮內膜細胞分泌細胞外基質，進而沉積在子宮內膜組織中，使得宮腔體積縮小，發生粘連。MMP-9是一種具有調節細胞外基質代謝的細胞因子。VEGF是一種廣泛分布于人體的促血管生成蛋白，具有調節生理性血管的作用，生理情況下VEGF的表達會隨月經周期的變化而變化，當宮腔發生粘連后改變月經周期，故此物質水平也發生異常變化[20-21]。本研究中治療結束后，聯合組TGF-β1、MMP-9及VEGF低于常規組（P<0.05），說明戊酸雌二醇聯合宮腔鏡手術可調節內皮因子水平，可能的原因是宮腔粘連患者由于宮腔體積的減少子宮肌層的收縮也發生變化，進而使得體內的甾體激素向內膜層擴散，因此降低體內雌激素水平。而術前預防性使用雌激素一方面可增加雌激素水平，另一方面還可對機體的雌激素起喚醒作用，促使粘連疏松，既為手術提供便利條件，也為術后雌激素治療奠定基礎，更有助于術后的恢復，從而對上述物質水平進行調節[22-24]。

綜上所述，戊酸雌二醇預處理聯合宮腔鏡手術治療中重度宮腔粘連，可促進子宮形態恢復，縮短月經恢復正常時間，改善子宮血流，調節內皮因子水平，降低宮腔粘連再發生率。

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（收稿日期：2022-12-07） （本文編輯：田婧）