多發性骨髓瘤發病機制及治療的研究進展

王盼盼 朱登勤 楊曉煜

【摘要】 多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是克隆性漿細胞異常增殖性疾病，發病機制復雜，具有高度異質性。染色體易位、非整倍體、基因突變、骨髓微環境和表觀遺傳學異常是疾病發生和發展的關鍵。近幾十年來，隨著MM生物學特性研究不斷深入，其治療模式發生了顯著的改變。隨著蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、單克隆抗體、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法和新藥物的研發，MM患者的生存和預后發生了里程碑式的改變。本文將對MM發病機制和治療的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 多發性骨髓瘤 發病機制 嵌合抗原受體T細胞

[Abstract] Multiple myeloma （MM） is an abnormal proliferative disease of clonal plasma cells with complex pathogenesis and high heterogeneity. Chromosomal translocation， aneuploidy， gene mutation， bone marrow microenvironment and epigenetic abnormalities are the keys to the occurrence and progression of the disease. In recent decades， with the deepening of research on the biological characteristics of MM， its treatment mode has changed significantly. With the development of proteasome inhibitors， immunomodulators， monoclonal antibodies， chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） therapies and new drugs， the survival and prognosis of patients with MM have been transformed by milestones. This article will review the research progress in the pathogenesis and treatment of MM.

[Key words] Multiple myeloma Pathogenesis CAR-T

First-author's address： The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.040

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為血液系統第二常見的惡性腫瘤，老年患者多見[1]，典型的臨床癥狀為“CRAB”（高鈣血癥、腎臟損害、貧血、骨質破壞）。隨著MM發病機制更深入的研究、管理模式的變化，不同階段的MM患者治療方式多樣化，逐漸達到個體化治療。本文綜述MM的發病機制和治療現狀，以期為臨床工作提供參考。

1 MM發病機制

1.1 遺傳學改變 MM的發病機制異質性差異較大，疾病進展是多步驟進行的，染色體易位、非整倍體、基因突變和表觀遺傳學異常在疾病的發生和發展中起到關鍵作用。有研究認為MM的發病機制主要是B淋巴細胞分化漿細胞過程中遺傳基因發生突變，雙鏈DNA斷裂引起基因異常融合和染色體易位，導致MM的病理狀態[2]。約50%的患者存在14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因（IgH基因）重排，導致癌基因過表達和細胞增殖失控。t（11；14）是MM患者中最常見的染色體易位，占15%～20%，傳統的細胞遺傳學方法顯示其在大多數患者中是平衡易位，對預后無明顯影響[3]。t（4；14）易位存在于10%～15%的MM患者，NSD2及FGFR3過表達，具有較差的預后，中位生存期為41個月[4]。其他少見且預后較差的染色體易位包括t（14；16）、t（6；14）、t（14；20）。有研究發現染色體結構異常與基因表達異常相關，與染色體結構正常者相比，在14q32及13q14缺失患者中，CCND1和FGFR3基因分別過表達。在1q21擴增患者中CCND2、BCL-2、FGFR3基因過表達比例較高[5]。

MM患者具有高度復雜的異常核型，常出現非整倍體，包括亞二倍體、假二倍體和超二倍體。Chretien等[6]對965例患者進行基因組分析，61%的患者發現至少存在一個三體，為9、15、19、5、3、11、7、21、18或17三體，除17、18和21三體外，大多數三體都預后良好，此外，亞二倍體患者與較短的進展時間和較短的總生存期（overall survival，OS）相關。

17號染色體短臂缺失[del（17p）]是影響患者生存的主要因素之一。有研究發現，與未獲得del（17p）的對照組相比，治療后獲得del（17p）的患者顯示更短的中位無進展生存期（progression free survival，PFS）和OS[7]。在MM患者中觀察到的其他染色體異常還包括1號染色體短臂的缺失[del（1p）]、13號染色體長臂的缺失[del（13q）]和1號染色體長臂的獲得[gain（1q）]。

1.2 細胞信號通路異常 基因異常往往影響信號通路的傳導，包括核轉錄因子κB（NF-κB）途徑、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑和細胞周期途徑。NF-κB通路是淋巴細胞發育的關鍵信號通路，淋巴瘤與該通路的失調有關，正性調節因子，如NF-κB誘導激酶（NIK）和上游受體CD40在MM中過表達，導致NF-κB活性增加[8]。NF-κB通路的激活主要通過兩種途徑。在經典途徑中，活化的IκB激酶（IKK）復合物磷酸化IκB蛋白，導致異二聚體p50/p65和c-Rel/p65在細胞核中積聚。與其他B細胞惡性腫瘤不同，MM主要與非腫瘤NF-κB通路有關。NIK是非鈣通道所必需的，在最初的刺激后被激活。活化的IκB激酶-α（IKK-α）同源二聚體磷酸化P100，導致C末端結構域的去除和核內p52/Rel-B異源二聚體的積聚[9]。NF-κB家族蛋白對于核轉位和DNA結合是必需的，且NF-κB途徑的異常通過調節與MM的生長、存活和血管生成相關的幾個基因的表達來促進MM的發生和進展[10]。此外，MAPK通路是參與細胞增殖、生長、黏附和凋亡的基本途徑，多發性骨髓瘤的基因改變與此通路激活有關[11]。

1.3 骨髓微環境 骨髓微環境是具有多種功能的復雜網絡系統，由造血細胞和多種非造血細胞組成，MM細胞和骨髓微環境之間的相關性與MM的發病機制相關，有助于信號通路的激活，并參與MM細胞的存活、進展、遷移和耐藥[12]。壁龕是造血干細胞增殖和分化的重要微環境，骨髓基質細胞（BMSCs）在MM細胞生長中起著至關重要的作用。BMSCs表面表達的基質細胞衍生因子-1（CXCL12）與MM細胞上表達的趨化因子受體（CXCR4）結合，介導MM細胞在骨髓中歸巢和滯留。此外，MM細胞上的晚期抗原-4整合素（VLA4）與其配體血管細胞黏附分子1結合，促進MM細胞運輸到壁龕中。其他分子，包括α4β7整合素、Pselectin糖蛋白配體-1和CD147，和細胞黏附和遷移相關[13]。

MM細胞和骨髓微環境之間的相互作用導致細胞因子和生長因子大量分泌，包括白介素-6（IL-6）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、B細胞活化因子（BAFF）、增殖誘導配體（APRIL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和血管內皮生長因子（VEGF）[14]。這些可溶性因子激活NF-κB信號通路，調節MM細胞的生長、增殖、遷移和耐藥，此外，NF-κB信號的激活也可以促進這幾種因子的產生，形成正反饋，從而增強MM細胞的存活和增殖[15]。除了NF-κB通路，磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-Akt-mTOR）信號通路、Janus激酶-轉錄激活酶（JAK-STAT）信號通路和MAPK通路也介導此反應[16]。

2 MM當前的治療

2.1 蛋白酶體抑制劑（PIs） 蛋白酶體通過泛素-蛋白酶體途徑調節蛋白質分解代謝，26S蛋白酶體核心是降解去泛素化蛋白和釋放寡肽的重要催化位點，PIs可引起細胞內的蛋白質在細胞質中積累，導致內質網的壓力增加，破壞細胞周期信號，并激活凋亡通路，此外，PIs可抑制NF-κB通路，從而阻斷疾病的進展。2003年美國FDA批準硼替佐米作為治療MM的第一代PIs，以硼替佐米為基礎的治療方案獲得了較高的總體緩解率（overall response rate，ORR），并延長了PFS和OS[17]。一項Ⅲ期臨床試驗將525例MM患者隨機分為RVd（來那度胺、硼替佐米和地塞米松）組或Rd（來那度胺和地塞米松）組，結果表明RVd組的中位PFS和OS明顯長于Rd組[18]。硼替佐米雖是MM最早使用的PIs，但其存在一定的不良反應，對患者的生活質量和預后產生負面影響，常見的不良反應包括疲勞和虛弱、惡心、腹瀉、血小板減少癥、周圍神經病變、嘔吐、厭食、發熱和貧血，此外，還存在嚴重的神經肌肉和心血管事件。

卡非佐米作為第二代PIs，與硼替佐米不同，不可逆地特異性結合到糜蛋白酶樣蛋白酶體位點，從而導致腫瘤細胞凋亡。2012年7月美國FDA批準卡非佐米用于最少經二線治療的MM患者。研究顯示，在治療復發難治的患者中，與Bd（硼替佐米聯合地塞米松）方案相比，Kd（卡非佐米聯合地塞米松）方案更能延長MM患者的OS[19]。卡非佐米最常見的3級或更高級別的不良事件是血小板減少癥、貧血、淋巴細胞減少癥和肺炎，7.2%的患者發生心力衰竭，但總體具有可耐受的安全性。

伊沙佐米為新一代可逆的PIs，通過抑制20S蛋白酶體β5亞單位的糜蛋白酶樣活性發揮作用，于2015年獲得美國FDA批準，成為首個可口服的PIs。一項納入722例復發難治的MM患者的Ⅲ期臨床試驗研究顯示，IRd（伊沙佐米、來那度胺和地塞米松）組的ORR優于Rd組（78.3% vs 72%），且中位緩解持續時間和PFS均長于Rd組，表明伊沙佐米具有較高的臨床價值[20]。伊沙佐米常見的不良反應主要包括腹瀉、便秘、血小板減少、周圍神經病變、惡心、皮疹等，與硼替佐米相比，伊沙佐米的周圍神經病變多為1級或2級，發生3級及以上者少見。目前還有幾種新型PIs處于臨床研究階段，如Marizomib、Oprodomib、Delanzomib等。

2.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑通過降解轉錄因子伊卡洛斯家族鋅指蛋白（IKZF）1、IKZF3誘導MM細胞凋亡。沙利度胺是用于MM的第一個免疫抑制劑，目前與硼替佐米、馬法蘭和地塞米松聯合方案仍應用于臨床。在一項Ⅲ期隨機研究中，MM患者接受Td（沙利度胺和地塞米松）方案治療，單獨或與硼替佐米聯合（VTd）治療，隨后接受自體造血干細胞移植（ASCT）和VTd或Td鞏固治療，VTd組的10年PFS率為34%，Td組為17%[21]。來那度胺為沙利度胺的衍生物，通過調節免疫微環境抑制腫瘤細胞的增殖，且毒副作用也顯著降低，和地塞米松聯合用于復發難治的MM患者。Dimopoulos等[22]對351例既往至少接受一種治療的MM患者研究發現，來那度胺組的完全或部分緩解率為60.2%，顯著優于安慰劑組。目前，以來那度胺為基礎的治療方案在MM患者中具有顯著療效。

泊馬度胺是第三代免疫調節劑，多項臨床研究證實以泊馬度胺為基礎的聯合治療方案能明顯改善復發難治MM患者的預后。Moreau等[23]的研究顯示，與大劑量地塞米松相比，Pd（泊馬度胺聯合地塞米松）方案具有更長的中位OS和PFS，表明Pd聯合方案比單獨使用大劑量地塞米松療效更顯著。有研究對泊馬度胺、環磷酰胺和地塞米松聯合方案進行評估，結果發現43.6%的患者達部分緩解，7.7%的患者達非常好的部分緩解，2.6%的患者達完全緩解或嚴格完全緩解，中位PFS和中位OS分別為10.8個月和16.3個月[24]，提示基于泊馬度胺的三藥聯合方案對復發難治MM患者有效。

2.3 單克隆抗體 CD38是一種跨膜Ⅱ類糖蛋白，高表達于正常漿細胞及MM細胞表面，可與細胞外基質結合，也可作為多功能胞外酶發揮作用，相關研究支持其作為靶抗原。達雷妥尤單抗（DARA）是首個進入臨床的CD38單抗，在治療復發難治的MM患者方面具有顯著療效。一項Ⅲ期臨床試驗通過比較DARA聯合來那度胺與地塞米松（DRd）與Rd治療復發難治MM患者的效果，結果顯示DRd組ORR及微小殘留（MRD）陰性率明顯高于對照組（ORR：93% vs 76%，MRD陰性率：26% vs 6%）[25]。在EQUULEUS的Ⅰb期臨床試驗研究中，接受DPd（DARA聯合泊馬度胺和地塞米松）方案治療的103例復發難治MM患者的PFS明顯長于Pd組（8.8個月 vs 3.8個月）[26]。此外，DARA聯合硼替佐米、來那度胺和地塞米松四藥聯合方案用于移植的初診MM患者，旨在獲得更深層次的疾病緩解[27]。

伊沙妥昔單抗是靶向于CD38的嵌合型免疫球蛋白G（IgG）單克隆抗體，復發難治MM患者單藥治療ORR為23.9%，與地塞米松聯用時，ORR達43.6%[28]。一項隨機多中心Ⅲ期臨床試驗對307例復發難治MM患者進行研究，結果顯示與泊馬度胺聯合地塞米松治療相比，伊沙妥昔單抗、泊馬度胺和地塞米松三藥聯合治療的PFS更長（11.5個月 vs 6.5個月）[29]。目前伊沙妥昔單抗成為復發難治MM患者的一種重要的新治療選擇。

埃羅妥珠單抗是靶向信號淋巴細胞激活分子家族成員7（SLAMF7）的人源化IgG單克隆抗體，不僅有抗體依賴細胞毒和抗體依賴細胞吞噬作用，還可直接激活自然殺傷細胞從而殺滅MM細胞。Ⅱ期ELOQUENT-3臨床試驗對復發難治MM患者研究，結果表明，EPd（埃羅妥珠單抗聯合泊馬度胺和地塞米松）較Pd（泊馬度胺和地塞米松）具有較長的OS和PFS[30]。

2.4 嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法 CAR-T免疫療法是從患者血液收集提取T細胞，進行基因修飾，使對抗腫瘤細胞的靶向和殺傷能力增強，T細胞在體外大量培養擴增后，再輸入患者體內進行增殖，最終識別并殺滅腫瘤細胞，為復發難治MM患者提供一種新的治療方法。目前多種抗原包括CD19、CD38、CD138、SLAMF7和B細胞成熟抗原（BCMA）成為CAR-T免疫療法治療MM的靶點。一組接受挽救治療和自體造血干細胞移植的患者接受了抗CD19 CAR-T細胞回輸，10例患者中有2例患者的PFS顯著延長[31]。CAR-T細胞療法（Bb2121）是FDA于2021年批準的第一個抗BCMA CAR-T治療，由抗BCMA單鏈可變片段、4-1BB共刺激分子和CD3-zeta信號結構域組成，在Ⅰ期試驗中，ORR為85%，45%的患者達到完全緩解，常見的不良反應為血液學毒性，76%的患者出現細胞因子風暴[32]。Ⅱ期研究中，128例患者接受了Bb2121，中位隨訪時間超過1年，ORR為73%，中位PFS為8.8個月，33%的患者可達到完全緩解，26%的患者達到MRD陰性狀態，細胞因子風暴的發生率為84%[33]。此外，CD38 CAR-T單一療法用于治療復發難治MM患者，與其他靶抗原組合的臨床試驗還在探索當中。

2.5 自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT） ASCT是對患者進行預處理清除患者體內殘存的腫瘤細胞后，再將儲存好的患者自身外周血造血干細胞回輸至患者體內，以恢復正常造血或免疫功能的過程，從而延長PFS，改善患者的生活質量及預后，為MM誘導緩解后的一線治療方案。Cavo等[34]進行一項前瞻性Ⅲ期臨床研究，結果顯示與單純化療MM患者相比，ASCT治療有更長的PFS（56.7個月 vs 41.9個月），給予序貫ASCT治療后部分高危MM患者的PFS、OS均與標危組相接近。新藥時代，ASCT是否仍然為MM患者的一線治療備受爭議，Attal等[35]報道，與單獨RVd（來那度胺、硼替佐米、地塞米松）相比，RVd后給予ASCT治療具有更高的CR和更長的PFS。此外，ASCT的最佳治療時機及復發等問題仍需要進一步探索。

綜上所述，隨著對MM生物學發展、分子異常和骨髓微環境的進一步了解使得對患者的有效治療和管理成為可能。PIs、免疫抑制劑、單克隆抗體、CAR-T免疫療法和新型藥物的問世使MM患者PFS、OS得到明顯提高，顯著改善患者的預后，但ASCT仍然是治療過程中的基石。在制訂MM個體化治療方案中，應綜合考慮患者一般情況、耐受性，還需要早期識別具有高風險特征的患者。此外，需要真實世界的研究來評估治療帶來的益處、存在的毒性和長期影響，聯合治療策略、耐藥性機制、新靶點也需進一步探索。

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（收稿日期：2023-03-22） （本文編輯：張明瀾）